huIGHE小鼠

免疫球蛋白重链ε恒定区（IGHE），又称免疫球蛋白E（IgE）重链恒定区，属于免疫球蛋白重链基因家族成员，是编码IgE抗体重链恒定区的基因，在I型超敏反应和过敏性免疫应答中发挥核心作用。 该基因编码的ε重链恒定区能够特异性介导IgE与高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FCER2/CD23的结合，当IgE通过其Fc段与效应细胞表面受体结合并被变应原交联时，启动下游信号转导，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯及细胞因子等多种炎症介质，驱动经典的即刻型过敏反应 ^[1]。IGHE主要在B细胞分化成熟为浆细胞后表达，其编码的IgE主要分布于血清（微量）及组织中，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面受体结合，提示其在过敏炎症调控中的关键作用 ^[2]。

研究表明，IGHE基因多态性如等位基因IGHE01和IGHE02及相关调控变异可影响IgE产生水平，与哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎及慢性荨麻疹等IgE介导的过敏性疾病的易感性和严重程度密切相关 ^[3]。基于其在IgE介导的过敏反应中的核心作用，IGHE及其编码的IgE分子已成为过敏性疾病生物治疗的重要分子靶点。研究发现，IGHE靶向基因沉默疗法成功将转录本从分泌型重定向为膜型，显著降低IgE分泌，同时诱导IgE+浆细胞凋亡 ^[4]。首个获批的抗IgE人源化单克隆抗体奥马珠单抗通过靶向IgE，阻断IgE-FcεRI通路以治疗中重度过敏性哮喘和慢性荨麻疹等疾病 ^[5]。利格利珠单抗和其他新型抗IgE候选药物如UB-221、LP-003等处于II期或III期临床阶段，主要针对慢性自发性荨麻疹、过敏性哮喘和食物过敏等疾病 ^[6]。

huIGHE小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型。该模型将小鼠Ighe基因从1号外显子TCT密码子到6号外显子TAG终止密码子的序列替换为人源IGHE基因从1号外显子TCC密码子到6号外显子TAG终止密码子的序列。huIGHE小鼠可用于IgE介导的过敏性疾病如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎及慢性荨麻疹等的发病机制研究，也可用于IgE相关抗体药物及基因治疗策略的临床前药效评价。