huGPR75(2)小鼠

GPR75基因编码一种属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族的跨膜蛋白，该受体主要在大脑中表达，尤其富集于下丘脑调节食欲的神经元纤毛中，并通过与Gαq蛋白偶联激活下游信号通路（如MAPK、NF-κB等），参与调控能量平衡、摄食行为和脂肪代谢 ^[1][2]。其编码的蛋白包含540个氨基酸，具有典型的7次跨膜结构，与配体如20-羟二十碳四烯酸（20-HETE）结合后，可触发炎症、血管收缩及脂质积累等生理效应 ^[2][3]。研究发现，GPR75功能缺失或突变（如L144P突变）可显著降低体重和脂肪含量，抵抗高脂饮食诱导的肥胖及非酒精性脂肪肝（NAFLD），并改善胰岛素敏感性 ^[1][3][4]。此外，GPR75在心血管系统中介导20-HETE诱导的心肌细胞凋亡，与高血压和内皮功能障碍相关 ^[2][3]，而在癌症中可能通过调控白色脂肪组织褐化促进恶病质进展 ^[5]。全外显子测序显示，GPR75罕见变异与人类低BMI及肥胖风险降低密切相关，使其成为肥胖、代谢综合征及心血管疾病治疗的热门靶点 ^[3]。

huGPR75(2)小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Gpr75基因的部分序列原位替换为人类GPR75基因的序列，人源化区域从5'UTR至3'UTR。纯合huGPR75(2)小鼠是可存活且可育的。该模型可用于肥胖、代谢疾病及心血管疾病的病理机制及治疗手段研究，以及GPR75靶向药物的筛选、研发和安全性评价。