智鼠故事 
huANGPTL3/huPCSK9小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huANGPTL3/huPCSK9
产品编号
C002108
品系全称
C57BL/6Cya-Angptl3em1(hANGPTL3)Pcsk9tm1(hPCSK9)/Cya
品系背景
C57BL/6Cya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huANGPTL3/huPCSK9 mice (Catalog C002108) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
PCSK9 & ANGPTL3
基因别称
FH3，PC9，FHCL3，NARC1，LDLCQ1，NARC-1，HCHOLA3，ANL3，ANG-5，FHBL2，ANGPT5
NCBI ID
染色体号
Chr 1 (Human)，Chr 1 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
血管生成素样3（ANGPTL3）主要在肝脏中表达，是一种与血管生成素结构相关的分泌糖蛋白。人类ANGPTL3蛋白的成熟形式包含N端盘绕螺旋结构域和C端纤维蛋白原（FBN）样结构域。ANGPTL3通过FBN样结构域与整合素αvβ3的结合，诱导内皮细胞黏附和迁移，从而在调节血管生成方面发挥作用 [1]。此外，ANGPTL3可直接抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL），这两种酶分别与循环甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水解密切相关，从而升高循环中的TG水平，并影响HDL水平 [2-3]。在人体中，ANGPTL3是HDL水平的重要因素，其血浆水平与HDL-C呈正相关。ANGPTL3基因的功能缺失型突变（尤其是纯合或复合杂合）会导致家族性混合型低脂血症（FHBL2） [4]。此外，ANGPTL3在动脉粥样硬化、肿瘤、肾病综合征、糖尿病、肝病等与脂质代谢、血管生成相关的生物学和病理过程中也发挥重要作用 [3]。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生，在肠道、心脏、胰腺、肾间质细胞及神经元等组织中亦有表达。PCSK9蛋白的N端和催化结构域参与蛋白成熟与稳定性，C端结构域在LDLR降解中起重要作用 [5]。PCSK9与血液中胆固醇调节密切相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种负责清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的受体，PCSK9结合细胞表面LDLR的EGF-A结构域，促进其内吞并导向溶酶体降解，从而降低LDLR水平，升高血浆LDL-C。PCSK9基因过表达或功能获得性突变会通过降低LDLR水平来造成LDL-C的积累，导致高胆固醇血症的发生并增加患动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险 [6]。
huANGPTL3/huPCSK9小鼠是通过在huPCSK9小鼠（产品编号：C001617）背景上基因编辑获得的双基因人源化模型，将小鼠内源性Angptl3基因从p.S17到7号外显子下游的序列替换为人源ANGPTL3基因从p.S17到7号外显子下游的序列，并保留鼠源信号肽。该模型可用于高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍等代谢疾病的机制研究，同时可用于ANGPTL3/PCSK9双靶点药物的筛选、研发和临床前评价。
参考文献
Camenisch G, Pisabarro MT, Sherman D, et al. ANGPTL3 stimulates endothelial cell adhesion and migration via integrin αvβ3 and induces blood vessel formation in vivo. J Biol Chem. 2002;277(19):17281-17290.
Shimamura M, Matsuda M, Yasumo H, et al. Angiopoietin-like protein3 regulates plasma HDL cholesterol through suppression of endothelial lipase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(2):366-372.
Kersten S. Angiopoietin-like 3 in lipoprotein metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(12):731-744.
Musunuru K, Pirruccello JP, Do R, Peloso GM, Guiducci C, Sougnez C, Garimella KV, Fisher S, Abreu J, Barry AJ, Fennell T, Banks E, Ambrogio L, Cibulskis K, Kernytsky A, Gonzalez E, Rudzicz N, Engert JC, DePristo MA, Daly MJ, Cohen JC, Hobbs HH, Altshuler D, Schonfeld G, Gabriel SB, Yue P, Kathiresan S. Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2220-7.
Melendez QM, Krishnaji ST, Wooten CJ, Lopez D. Hypercholesterolemia: The role of PCSK9. Arch Biochem Biophys. 2017 Jul 1;625-626:39-53.
Seidah NG, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):1022-36.
构建方案
将huPCSK9小鼠（产品编号：C001617）的内源性Angptl3基因从p.S17到7号外显子下游的序列替换为人源ANGPTL3基因从p.S17到7号外显子下游的序列，并保留鼠源信号肽。
图1. huPCSK9小鼠基因编辑策略。将小鼠Pcsk9基因序列替换为人源PCSK9基因中对应的序列，替换区域包含非编码区（UTR）。
图2. huANGPTL3/huPCSK9小鼠基因编辑策略。
