小核酸药物研发平台_赛业生物人源化模型_核酸药临床前解决方案
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引言
近年来，小核酸药物凭借其靶向精准、研发周期短、作用持久等优势，已成为全球新药研发的热点方向。从PCSK9靶向的降脂药物英克司兰（Inclisiran）获批上市，到多个针对罕见病、神经退行性疾病及代谢疾病的核酸药物进入临床后期，小核酸疗法正加速从概念验证走向临床落地，展现出广阔的治疗潜力和商业价值。
然而，小核酸药物的临床前研发仍面临诸多挑战：如何筛选高效且低脱靶的候选序列？如何构建更贴近临床的疾病模型以准确评估药效？如何实现从体外筛选到体内验证的平稳衔接？这些关键问题直接决定着药物的研发效率与成功率。
依托HUGO-GT®全基因组人源化模型及靶点人源化模型，赛业生物打造了以核酸药研究为特色的创新型药效平台，提供一站式临床前解决方案。
平台汇集覆盖代谢、神经、眼科等领域的体内外评价模型：包括系列人源化小鼠/大鼠模型，以及iPSC定向分化细胞与基因修饰iPSC产品；结合临床前药理药效研究服务，为核酸药物研发提供更可靠、更高效的研究工具和数据支持。
创新型小核酸药物评价模型
体内药物评价模型（精选）
神经及肌肉疾病
| 疾病名称 | 产品编号 | 产品名称 |
|---|---|---|
| 阿尔茨海默病（AD） | C001410 | B6-htau小鼠 |
| C001835 | B6-htau*P301L小鼠 | |
| C001836 | B6-htau*P301S小鼠 | |
| C001832 | B6-APOE4/htau*P301S小鼠 | |
| C001923 | B6-huTFRC/htau小鼠 | |
| C001925 | B6-huTFRC/htau*P301S小鼠 | |
| C001924 | B6-huTFRC/htau*P301L小鼠 | |
| C001898 | B6;D1-htau/hTNF小鼠 | |
| 脊髓性肌萎缩症（SMA） | C001681 | B6-3*hSMN2小鼠 |
| C001682 | B6-4*hSMN2小鼠 | |
| C001504 | B6-hSMN2 (SMA)小鼠 | |
| 杜氏肌营养不良症（DMD） | C001518 | DMD-Q995 *小鼠 |
| C001773 | DBA2.B6-DMD*Q995X小鼠 | |
| 亨廷顿舞蹈症（HD） | C001910 | B6-huMSH3小鼠 |
| 肌萎缩侧索硬化（ALS） | C001647 | B6-hFUS*R521C小鼠 |
| 家族性自主神经功能异常（FD） | I001203 | B6-hELP1小鼠 |
眼科疾病
| 疾病名称 | 产品编号 | 产品名称 |
|---|---|---|
| 视网膜色素变性（RP） | C001495 | B6-hRHO-P23H小鼠 |
| C001517 | B6-hRHO*P23H/hRHO小鼠 | |
| C001727 | B6-hRHO*P23H (Promoter)小鼠 | |
| C001839 | B6-hRHO (Promoter)/hRHO*P23H (Promoter)小鼠 | |
| Stargardt 病（STGD） | C001966 | huABCA4-c.5461-10T>C小鼠 |
| Usher 综合征（USH） | C001850 | huUSH2A (E10-15)-c.2299delG小鼠 |
| C001961 | huUSH2A (E10-15)-c.2286_2287insT小鼠 | |
| C001983 | huUSH2A (E10-15)-c.2282_2288delCTCACTC小鼠 | |
| C001984 | huUSH2A (E10-15)-c.2288_2289delCT小鼠 | |
| 角膜营养不良症（CD） | C001546 | B6-hTGFB1小鼠 |
代谢及心血管疾病
| 疾病名称 | 产品编号 | 产品名称 |
|---|---|---|
| 肥胖/减脂增肌 | C001600 | B6-hINHBE/ob小鼠 |
| C001533 | B6-hINHBE小鼠 | |
| C001931 | huINHBC/huINHBE小鼠 | |
| C001911 | B6-huALK7 (huACVR1C)小鼠 | |
| C001709 | hALK7 (huACVR1C)小鼠 | |
| C001636 | B6-hMSTN (hGDF8)小鼠 | |
| C001903 | B6-huACVR2A小鼠 | |
| MASH | I001192 | H11-Alb-hHSD17B13小鼠 |
| C001864 | B6-huTMPRSS6小鼠 | |
| C001803 | B6-hCIDEB小鼠 | |
| C001950 | huSCAP小鼠 | |
| 动脉粥样硬化 | C001617 | B6-hPCSK9小鼠 |
| I002079 | B6-hLPA (CKI)/Alb-cre/hPCSK9小鼠 | |
| I001220 | B6-hPCSK9/Apoe KO小鼠 | |
| C001744 | B6-hPCSK9/TG-hAPOC3小鼠 | |
| 高血压 | CR009 | SD-H11-hREN大鼠 |
| CR004 | SD-Rosa-hAGT大鼠 | |
| CR007 | SD-Rosa-hAGT/H11-hREN大鼠 | |
| 高胆固醇血症 | C001588 | TG-hAPOC3小鼠 |
| C001400 | huANGPTL3小鼠 | |
| C001522 | B6-hLPA（CKI）/Alb-cre小鼠 | |
| C001553 | B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG（APOB）小鼠 | |
| C001788 | B6-huASGR1小鼠 | |
| 痛风 | C001586 | B6-hXDH小鼠 |
| C001704 | huURAT1小鼠 |
其他疾病
| 疾病名称 | 产品编号 | 产品名称 |
|---|---|---|
| 大疱性表皮松解症（EB） | C001538 | B6-hCOL7A1*c.6527dupC小鼠 |
| 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR） | C001525 | H11-Alb-hTTR*V50M小鼠 |
体外药物评价模型（精选）
| 疾病类型 | 疾病名称 | 服务编号 | 产品名称 |
|---|---|---|---|
| 神经及肌肉疾病 | 阿尔茨海默病（AD） | SY-iCN-00001 | iPSC-CN（皮质神经元） |
| SY-iN-00001 | iPSC-NPC（神经祖细胞） | ||
| 肌萎缩侧索硬化（ALS） | SY-iM-00001 | iPSC-MN（运动神经元细胞） | |
| SY-iMU-00002 | MU-iPSC-SOD1 (p.H47R) | ||
| SY-iMU-00003 | MU-iPSC-SOD1 (p.A5V) | ||
| SY-iMU-00001 | MU-iPSC-TARDBP（M337V） | ||
| 帕金森病（PD） | SY-iD-00001 | iPSC-DA（多巴胺能神经元） | |
| 视网膜色素变性（RP） | SY-iR-00001 | iPSC-RPE（视网膜色素上皮细胞） | |
| 其他疾病 | 造血祖细胞-血液类疾病，T细胞、NK细胞和巨核细胞等分化 | SY-iH-00001 | iPSC-HPC（造血祖细胞） |
小核酸药物临床前评价
小核酸药物的临床前评价包含体外活性筛选和验证（mRNA/protein KD）、代谢产物活性试验、脱靶分析试验，以及药理学、药代动力学、毒理学等多维度的检测与分析，为小核酸药物的临床转化提供全面的实验数据支撑。
小核酸药物研发平台优势
优质的人源化模型资源
拥有系列经过验证的HUGO-GT®全人源化模型（如RHO、SMN2等）及靶点人源化模型（如PCSK9、INHBE等），适用于ASO、siRNA等多种核酸药物的临床前评价；模型覆盖代谢、神经、眼科等热门疾病领域，支持人源化模型定制化突变服务，助力开发治疗方案。
成功助力IND申报的项目经验
国际知名专家团队领衔，已支持多个客户项目顺利通过IND申报，以扎实的研究数据和专业的服务能力，赋能新药临床转化。
成熟稳定的综合服务平台
从体外细胞/iPSC模型药效评价，到各类疾病动物模型验证，再到体内药理药效和生物分析，均可由赛业生物创新型CRO药效平台提供支持，确保在同一体系下项目研究数据的连贯性。
ISO9001:2015/OLAW认证及AAALAC认可多重质控
ISO9001:2015和OLAW认证确保向广大专家学者提供所有产品和技术服务符合国际标准，AAALAC认可表明了赛业生物尊重动物福利和伦理、重视生物安全的负责任态度。
体内体外模型在小核酸临床前药效评价中的应用
B6-hPCSK9小鼠（产品编号：C001617）
图1 英克司兰（Inclisiran）的药效验证方案及结果
英克司兰能有效降低B6-hPCSK9小鼠在高脂高胆固醇饮食下的血清LDL-C、血清人源PCSK9蛋白及肝脏PCSK9mRNA水平，验证了其药效。
图2 siRNA候选药物的药效验证方案及结果
单次皮下注射4种靶向PCSK9的siRNA药物后，B6-hPCSK9小鼠血清中人源PCSK9蛋白水平均出现不同程度的降低，验证了候选药物的体内药效。
B6-hINHBE小鼠（产品编号：C001533）
图3 7周龄雌性纯合B6-huINHBE小鼠在注射siRNA药物后肝脏中人源INHBE基因的RT-qPCR检测结果
单次皮下注射1mg/kg剂量的siRNA药物，5天后取小鼠的肝脏组织进行RT-qPCR检测。结果显示，siRNA药物处理组的B6-huINHBE小鼠肝脏中人源INHBE基因的表达显著下降。
图4 siRNA药物处理后B6-huINHBE小鼠肝脏中人源INHBE基因表达检测
单次皮下注射靶向人INHBE序列的siRNA药物，剂量为3mg/kg。分别于药物处理后第7天（D7）和第14天（D14）采集小鼠肝脏组织，采用RT-qPCR方法检测肝脏中人INHBE基因的mRNA水平。结果显示，与Vehicle组相比，B6-huINHBE小鼠经siRNA药物处理后其肝脏中人INHBE mRNA表达量显著降低，表明该小核酸药物可明显抑制人源化小鼠中人INHBE mRNA的表达。（n=3，数据以Mean±SD展示，P值由TWO-WAY ANOVA计算，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001）
iPSC-DA多巴胺能神经元（服务编号：SY-iD-00001）
图5 基于iPSC定向分化的多巴胺能神经元体外药效评价体系
（A）多巴胺能神经元的分化流程图；（B）多巴胺能神经元分化过程中的第0、3和14天细胞形态图示；（C）多巴胺能神经元特异性标志物检测（TH、TUJ1）；（D）膜片钳电生理测试结果；（E）iPSC诱导的多巴胺能神经元在小核酸药物处理后，可以实现靶基因的敲低，并呈现出剂量依赖性。
参考文献
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- Alebna, P. L., & Mehta, A. (2023, September 19). An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. American College of Cardiology.
- Nicholls SJ. Therapeutic Potential of Lipoprotein(a) Inhibitors. Drugs. 2024 Jun;84(6):637-643.
- Glavinovic T, Thanassoulis G, de Graaf J, Couture P, Hegele RA, Sniderman AD. Physiological Bases for the Superiority of Apolipoprotein B Over Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as a Marker of Cardiovascular Risk. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e025858.
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- Behbodikhah J, Ahmed S, Elyasi A, Kasselman LJ, De Leon J, Glass AD, Reiss AB. Apolipoprotein B and Cardiovascular Disease: Biomarker and Potential Therapeutic Target. Metabolites. 2021 Oct 8;11(10):690.
- Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, Urva S, Suico J, Berg PH, Linnebjerg H, Ruotolo G, Turner PK, Michael LF. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Sep 19;330(11):1042-1053.
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- Turczynski,Sandrina,Tonasso,et al.Targeted Exon Skipping Restores Type VII Collagen Expression and Anchoring Fibril Formation in an In Vivo RDEB Model[J].The Journal of investigative dermatology, 2016.
