高尿酸血症与痛风核心靶点，痛风小鼠模型盘点

近年来，随着饮食结构和生活方式的转变，高尿酸血症（Hyperuricemia, HUA）及其引发的痛风（Gout）发病率飙升，已悄然成为继高血压、高血糖、高血脂之后的“第四高”。流行病学数据显示，全球HUA患病率持续攀升，痛风患者群体不仅日益庞大，更呈现出令人警惕的年轻化趋势。这不仅给患者带来如“恶魔咬噬”般的关节剧痛，还与心血管疾病、慢性肾病及代谢综合征等严重并发症如影随形 [1]。

图1. 各国/地区高尿酸血症的诊断标准与患病率 [1]

尽管临床上已有别嘌醇（Allopurinol）、非布司他（Febuxostat）等降尿酸老药，以及秋水仙碱（Colchicine）等急性期抗炎药物，但痛点依然显著：传统药物常伴随超敏反应、肝肾毒性或心血管风险，部分患者还面临耐药或疗效不佳的困境。因此，研发更安全、高效且靶向性更强的新一代降尿酸及抗炎药物，已成为全球药企竞相布局的焦点。

图2. 高尿酸血症的诱因及治疗手段 [1]

任何精准的药物研发，都离不开高度还原人类疾病特征的动物模型。然而，人类与啮齿类动物在尿酸代谢上存在着巨大的“物种鸿沟”。为了帮助科研人员跨越这一研发障碍，赛业生物推出了高尿酸血症与痛风研究核心小鼠模型合集，涵盖了从疾病造模基石Uox KO小鼠，到精准靶向尿酸生成（XDH）、尿酸排泄（URAT1）以及痛风性炎症级联反应（NLRP3、IL1B）的全套人源化模型，并创新性地开发了Uox KO/huURAT1与Uox KO/huXDH等双基因编辑复合模型。

图3. 赛业生物高尿酸血症及痛风研究相关模型

高尿酸血症的本质是尿酸生成过多或排泄减少导致的代谢失衡。当血液中尿酸浓度饱和，析出单钠尿酸盐（MSU）结晶沉积在关节及周围组织时，便会引爆强烈的炎症反应，即痛风 [2]。为了精准攻克这一病理过程的各个环节，赛业生物针对性地开发了系列核心动物模型。

高尿酸血症与痛风核心靶点及对应小鼠模型

高尿酸血症与痛风的病理过程涉及尿酸生成、排泄及炎症反应多个关键环节，针对每个环节的核心靶点，赛业生物打造了专属的基因编辑小鼠模型，既包括基础的基因敲除模型，也涵盖精准的人源化模型，同时开发了双基因编辑复合模型，实现病理背景与人类特异性靶点的结合，为药物研发提供全方位的体内研究平台。

疾病造模的基石：尿酸氧化酶（UOX）与Uox KO小鼠

普通野生型小鼠极难自发形成高尿酸血症，核心原因在于尿酸氧化酶（Urate oxidase, UOX）的存在差异。人类对高尿酸极为敏感，是因为约2000多万年前的进化过程中，人类祖先的UOX基因发生突变，最终演变为失去功能的假基因（Pseudogene） [3-5]。因此，在缺乏功能性UOX蛋白的情况下，人类嘌呤代谢的最终产物是难溶于水的尿酸（Uric acid）。相反，小鼠体内拥有极其活跃的UOX，能将尿酸迅速氧化降解为高水溶性的尿囊素（Allantoin）排出体外，从而维持极低的血尿酸水平。

图4. 哺乳动物尿酸氧化酶（UOX）基因间进化关系的系统发育树 [3]

使用普通小鼠筛选降尿酸药物存在严重的机制偏差。为了完美复刻人类“缺乏尿酸酶”的生理底色，Uox KO小鼠应运而生。敲除Uox基因后，小鼠完全丧失了分解尿酸的能力，血清尿酸水平显著飙升，能够自发形成高尿酸血症乃至尿酸盐肾病表型 [6-7]。Uox KO小鼠是目前公认最接近人类尿酸代谢基线的“黄金”疾病模型之一，为评估各类降尿酸前沿疗法提供了不可或缺的体内环境 [6-7]。

图5. 赛业生物Uox KO小鼠（产品编号：C001232）表型数据

阻断尿酸生成的源头：黄嘌呤脱氢酶（XDH）与huXDH小鼠

黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种钼黄素酶，可以还原态的黄嘌呤脱氢酶（XDH）或氧化态的黄嘌呤氧化酶（XO）两种形式存在，XDH可以通过可逆巯基氧化或不可逆蛋白水解修饰转化为XO。在尿酸合成过程中，XDH是至关重要的限速酶。它催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并进一步将黄嘌呤氧化为尿酸，死死扼住了体内尿酸合成的“咽喉” [8-10]。目前临床上叱咤风云的一线降尿酸药物（如非布司他），正是通过强效抑制XDH/XO活性，从源头“截流”减少尿酸生成 [8-11]。

图6. 黄嘌呤氧化还原酶（XOR）系统催化尿酸合成的途径 [11]

尽管小鼠与人类的XDH在功能上相似，但由于碱基/氨基酸序列及蛋白空间构象的物种差异，依据人类XDH设计的创新型高选择性小分子抑制剂或小核酸药物，在普通小鼠体内往往会遭遇“水土不服”，结合亲和力或药效大打折扣。赛业生物研发的huXDH人源化小鼠特异性表达全长人类XDH基因（包括上下游UTR区域）及人源XDH蛋白，是筛选和评价新一代人源靶向性XDH药物的绝佳利器。结合Uox敲除背景的Uox KO/huXDH小鼠，更是实现了“高尿酸病理背景+人类特异性靶点”的强强联合。

图7. 赛业生物huXDH小鼠（产品编号：C001586）表型数据

疏通尿酸排泄的枢纽：尿酸盐重吸收转运蛋白1（URAT1）与huURAT1小鼠

临床研究表明，超过90%的HUA患者是由于肾脏尿酸排泄不畅引起的 [12]。人体内约90%的尿酸在经过肾小球滤过之后，会被近曲小管重新“吸”回血液。在这一重吸收过程中，位于肾小管上皮细胞刷状缘的尿酸盐转运蛋白1（URAT1，由SLC22A12基因编码）扮演了最具决定性的角色，负责了90%左右的肾脏尿酸重吸收 [12-13]。因此，抑制URAT1即可强效打开尿酸排泄的“闸门”，是雷西纳德（Lesinurad）和多替诺雷（Dotinurad）等促尿酸排泄药物的核心靶点。

图8. 人类URAT1转运蛋白负责90%左右肾脏尿酸重吸收过程 [12-13]

人与小鼠的URAT1不仅在同源性上存在差异，其底物亲和力和抑制剂敏感性更是天壤之别。啮齿类动物的URAT1蛋白对尿酸的结合亲和力仅为人URAT1的14%～20%，对URAT1抑制剂的反应极弱 [13-15]。若在普通小鼠上评估URAT1抑制剂，无异于“缘木求鱼”。为了准确评估靶向人类URAT1抑制剂（URICs）的药代动力学及药效，赛业生物的huURAT1人源化小鼠为科研扫清障碍。同样，为了在呈现高尿酸表型的动物体内验证排酸效果，推荐使用双重基因编辑的Uox KO/huURAT1复合模型，以获取最具临床转化价值的测试数据。

图9. 赛业生物huURAT1小鼠（产品编号：C001704）表型数据

痛风炎症的风暴中心：NLRP3炎症小体、IL-1β与huNLRP3小鼠等对应人源化小鼠

当高尿酸血症引爆痛风，患者将面临急性且剧烈的关节炎症风暴。这一过程的核心机制是：沉积在关节腔内的MSU结晶被巨噬细胞吞噬后，会触发并激活细胞内的NLRP3炎症小体，进而激活Caspase-1，将无活性的白细胞介素-1β前体（pro-IL-1β）剪切为成熟的炎性因子IL-1β并释放至胞外 [2]。IL-1β正是驱动痛风性关节炎红肿热痛的“头号元凶”，它会引发级联放大效应，招募大量中性粒细胞浸润。

图10. 痛风发作的起始与缓解机制 [2]

目前，靶向NLRP3炎症小体通路或直接中和IL-1β（如卡纳单抗Canakinumab）被认为是治疗难治性痛风和预防痛风发作的极具潜力的前沿方向 [2]。由于抗体大分子药物及高特异性小分子药物存在严格的种属交叉识别限制，赛业生物打造的huNLRP3人源化小鼠和huIL1B人源化小鼠，为这类抗炎药物的筛选提供了完美匹配的靶点环境。在这些模型上诱导MSU关节炎，能够极其精准地评价靶向人类NLRP3或IL-1β创新药的体内抗炎效果。

图11. 赛业生物huNLRP3小鼠（产品编号：C001616）表型数据

结语

无论是开发强效降尿酸的小分子抑制剂与小核酸药物，还是探索扑灭痛风急性炎症的大分子生物药，选对动物模型就是拿到了通往研发成功之路的“入场券”。赛业生物精心构建的高尿酸血症及痛风模型矩阵，致力于为科研人员打通从靶点验证到临床前药效评估的每一环！

注：此图片利用人工智能（AI）技术辅助生成，图中内容仅供参考

参考文献