B6-hNLRP3小鼠

含Pyrin结构域NOD样受体家族3（NLRP3）基因编码的Cryopyrin蛋白是固有免疫系统炎症小体的核心组分。作为NOD样受体（NLR）家族成员，NLRP3主要表达于白细胞和软骨细胞，通过识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活免疫应答，参与机体对损伤、感染等威胁的防御调控 ^[1]。在非活性单体状态下，NLRP3可感知细胞内异常蛋白聚集体、脂质累积等损伤信号，通过寡聚化形成活性构象并组装成炎症小体复合物，激活Caspase-1以驱动IL-1β和IL-18等促炎因子的成熟与分泌 ^[1-2]。活化的NLRP3不仅能诱导炎性细胞因子释放，还可触发裂解性细胞焦亡，释放的胞内成分可进一步激活炎症信号，形成自身炎症的正反馈环路。此外，IL-1β可通过刺激IL-6、高敏C反应蛋白（hsCRP）等炎症标志物的产生，进一步地加剧炎症级联反应 ^[3]。NLRP3基因显性功能获得性（GOF）突变可导致IL-1β/IL-18过度生成，引发冷蛋白相关周期性综合征（CAPS）等自身炎症性疾病 ^[4]。由于NLRP3位于IL-1β/IL-18等炎症因子的上游，靶向抑制其活性可有效阻断慢性炎症的自我强化机制，为治疗炎症相关疾病提供重要策略 ^[5]。其潜在治疗领域涵盖阿尔茨海默病、帕金森病（神经炎症调控）、炎症性肠病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、痛风及肥胖症（通过炎症通路调控）等 ^[6-7]。

B6-hNLRP3小鼠通过将小鼠Nlrp3基因从ATG起始密码子至3'UTR下游区域替换为人源NLRP3基因ATG起始密码子上游至3'UTR下游的序列构建而成，实现了人源NLRP3蛋白在小鼠体内的稳定表达。该模型适用于炎症机制、自身免疫性疾病、神经退行性疾病及代谢性疾病研究，同时也是人源NLRP3靶向药物研发和临床前药效评估的理想工具。