hIFNAR1/hIFNAR2小鼠

干扰素（IFN）为多基因家族细胞因子，在抗病毒感染、调控肿瘤免疫中发挥关键作用 ^[1]。人类IFN依据受体结合特异性分为I、Ⅱ、Ⅲ型，其中I型IFN含近二十种亚型，其信号传导依赖由IFNAR1和IFNAR2亚基组成的异源二聚体受体，结合后可启动JAK-STAT信号通路，诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达，进而实现抗病毒、免疫调节等生物学功能 ^[2-3]。IFN-α2作为早期发现并研究最深入的I型IFN亚型，自20世纪90年代起获批用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）及部分肿瘤的临床治疗，但其治疗应答率低，且存在副作用大等问题 ^[4-5]。同时因人IFN与IFNAR的相互作用具有种属特异性，野生小鼠对人源IFN-I几乎无应答，成为解析人源IFN亚型功能、开发新型干扰素类药物的重要阻碍 ^[6]。

hIFNAR1/hIFNAR2小鼠保留鼠源调控序列及信号肽区域，将受体胞外段人源化，构建出人源hIFNAR胞外段、鼠源mIFNAR跨膜及胞内段的嵌合受体（IFNAR-hEC），是可高效应答人源I型IFN的免疫健全小鼠模型。通过基因编辑技术，将小鼠Ifnar1基因2号外显子27位氨基酸至2号内含子部分序列替换为IFNAR1 chimera CDS，将小鼠Ifnar2基因3号外显子22位氨基酸至3号内含子部分序列替换为IFNAR2 chimera CDS。该模型可解析人IFN-α2、α14等不同亚型对JAK-STAT通路的差异化激活效应，且在HBV复制模型中可有效验证临床常用聚乙二醇化人IFN-α2的长期抗病毒效果，为研究人IFN-I亚型的抗病毒与免疫调节机制、开展干扰素类药物临床前评价提供了有力工具 ^[7]。