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本期模型：人-鼠干扰素嵌合受体小鼠模型近年来，慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球重大公共卫生难题。根据世界卫生组织（WHO）数据，全球约有2.54亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年因HBV相关肝硬化及肝细胞癌导致的死亡高达110万例[1]。这一疾病不仅造成肝功能进行性损害，更与肝癌、肝衰竭等严重并发症如影随形，给患者带来沉重负担。
图1. 2022年各地区慢性乙型肝炎和丙型肝炎负担估计[2]
临床上，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）作为有限疗程治疗方案，在慢性乙肝功能性治愈（HBsAg消失+HBV DNA不可测）中发挥关键作用。然而，传统小鼠模型对人IFN反应微弱，导致人源IFN药物的筛选与机制验证存在“物种偏差”，制约了功能性治愈研究的突破[3-4]。为此，赛业生物重磅推出人-鼠干扰素嵌合受体小鼠模型（hIFNAR1/hIFNAR2，产品编号：C001998），精准解决物种特异性难题，可响应人源IFN-α/β，模拟人IFN介导的抗HBV免疫应答，成为慢性乙肝功能性治愈研究的核心利器。
图2. 慢性乙型肝炎感染新型联合疗法策略尚未解决的问题[5]
1. 慢性乙肝“功能性治愈”的困境与挑战
慢性乙肝的本质是HBV持续感染导致的免疫耐受与病毒清除障碍。HBV进入肝细胞后，其DNA在细胞核内形成极其稳定的共价闭合环状DNA（cccDNA），作为病毒持续复制的“模板”。即使核苷（酸）类似物可强效抑制病毒复制，肝细胞内cccDNA仍难以被清除，导致停药后高复发率，功能性治愈率极低[6]。同时，长期的病毒抗原（如HBsAg、HBeAg）暴露会诱导宿主产生严重的免疫耐受，导致特异性CD8+ T细胞发生耗竭（Exhaustion），自然杀伤细胞（NK Cells）等固有免疫细胞功能受损。打破这种免疫耐受、降解cccDNA或实现其表观遗传学沉默，是药物研发的核心难点。
图3. HBV致病机制示意图[7]
2. I型干扰素（Type I IFN）：破局的核心武器
I型干扰素（主要为IFN-α/β）是机体抗病毒免疫的核心效应分子。它通过结合细胞表面异二聚体受体IFNAR1和IFNAR2，激活JAK-STAT信号通路：IFNAR1关联TYK2，IFNAR2关联JAK1，受体磷酸化后募集STAT1/STAT2，形成ISGF3复合物（与IRF9结合），转入细胞核激活干扰素刺激基因（ISGs，如MX1、OAS1、ISG15等）表达，从而直接抑制HBV转录、复制，并增强NK细胞、T细胞等免疫应答，实现免疫调节与病毒清除的双重作用[8-10]。
图4. I型IFN（IFN-α/β）抗HBV的JAK-STAT-ISGs信号通路[8]
3. 核心枢纽：IFNAR1/IFNAR2受体与JAK-STAT信号通路
hIFNAR1/hIFNAR2作为I型IFN的专属异二聚体受体，在慢性乙肝治疗中占据核心地位：其胞外域决定配体结合特异性，胞内域介导信号转导，是IFN抗HBV免疫应答的“咽喉”[9]。传统野生型小鼠IFNAR与人IFN亲和力低，无法真实模拟人体IFN介导的抗HBV过程。赛业生物全新上线的hIFNAR1/hIFNAR2 人-鼠干扰素嵌合受体小鼠（产品编号：C001998），通过基因编辑实现人源IFNAR1/IFNAR2胞外域与小鼠跨膜/胞内域嵌合：既完整保留小鼠免疫系统活性，又能高效结合并响应人源IFN-α/β，精准复刻人类IFN信号通路与抗HBV免疫应答[11]。
图5. hIFNAR1/hIFNAR2小鼠的构建策略及表达验证结果[11]
4. 人-鼠干扰素嵌合受体小鼠模型的应用验证
该嵌合受体设计彻底突破了传统模型的“水土不服”难题，为评估新一代人源IFN类似物、小分子IFN激动剂、免疫调节联合疗法提供了理想体内平台。在hIFNAR1/hIFNAR2小鼠HBV复制模型中，团队评估了临床所用的长效化PEG-IFN-α2的抗病毒效果。结果显示其可实现HBV DNA、RNA及抗原水平的广泛抑制，但仅在个别小鼠中观察到乙肝表面抗原抗体的产生[11]。
图6. 在hIFNAR1/hIFNAR2小鼠中评估PEG-IFN-α2的抗病毒效果[11]
5. 总结
在慢性乙肝迈向“功能性治愈”的征途中，精准可靠的动物模型是缩短从实验室到临床病床距离的关键密钥。赛业生物全新推出hIFNAR1/hIFNAR2小鼠模型（产品编号：C001998），通过精妙的基因设计，完美破解了人－鼠物种差异的科研痛点。无论是评价新型长效干扰素的药代动力学，还是探索前沿靶点联合治疗的破局之法，该模型都将是您研发管线中最坚实的利器！
参考文献
- 1. World Health Organization. Hepatitis B. WHO Fact Sheet. Updated July 23, 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
- 2. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2024). Global viral hepatitis. Retrieved from https://www.cdc.gov/hepatitis/global/index.html
- 3. Woo ASJ, Kwok R, Ahmed T. Alpha-interferon treatment in hepatitis B. Ann Transl Med. 2017 Apr;5(7):159.
- 4. Zhao Q, Liu H, Tang L, Wang F, Tolufashe G, Chang J, Guo JT. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy. Antiviral Res. 2024 Jan;221:105782.
- 5. Mak LY, Lok AS. Update on combination therapies against HBV in clinical investigations. Antiviral Res. 2026 Jan;245:106321.
- 6. Lin CL, Kao JH. Global strategies and actions to eliminate hepatitis B virus infection. Clin Mol Hepatol. 2025 Oct;31(4):1197-1212.
- 7. Xie R, You M, Wang X, et al. Multimodal studies in hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma. Infect Dis Immun 2022;2(3):204-209.
- 8. Li Q, Sun B, Zhuo Y, Jiang Z, Li R, Lin C, Jin Y, Gao Y, Wang D. Interferon and interferon-stimulated genes in HBV treatment. Front Immunol. 2022 Dec 1;13:1034968.
- 9. Ye J, Chen J. Interferon and Hepatitis B: Current and Future Perspectives. Front Immunol. 2021 Sep 7;12:733364.
- 10. Zhang J, Lou T, Zhu M, Wang C, Gong K, Wu Y. Virus-host interaction mechanisms in interferon therapy for hepatitis B virus infection: recent advances. Front Immunol. 2025 Jun 27;16:1603544.
- 11. Li Y, Ashuo A, Hao M, Li Y, Ye J, Liu J, Hua T, Fang Z, Li J, Yuan Z, Chen J. An extracellular humanized IFNAR immunocompetent mouse model for analyses of human interferon alpha and subtypes. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2287681.
