B6-hTL1A/hNLRP3小鼠

肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A），又称为肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15），是肿瘤坏死因子（TNF）家族的一员，在人类中由TNFSF15基因编码。TL1A作为死亡受体3（DR3）和诱饵受体3（DcR3）的配体，为下游通路提供刺激信号。它调节效应细胞的增殖、活化和凋亡，以及细胞因子和趋化因子的产生。TL1A在多种免疫细胞中表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞，以及非免疫细胞，如滑膜成纤维细胞和内皮细胞。它通过促进T细胞（尤其是参与炎症过程的Th17细胞）的分化和存活，在调节免疫应答中起关键作用 ^[1]。TL1A增强抗CD3/CD28刺激的T细胞中的IL-2反应，并与IL-12和IL-18协同作用，增强人T细胞和NK细胞中的IFN-γ释放，使T细胞分化偏向Th1表型 ^[2]。TL1A表达失调与多种自身免疫疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、系统性红斑狼疮（SLE）和强直性脊柱炎（AS） ^[1]。TL1A已成为一个有前景的治疗靶点，目前的研究重点是开发单克隆抗体和其他生物制剂，以中和TL1A并减轻自身免疫性疾病的炎症。临床试验结果表明，TL1A抑制可用于治疗多种自身免疫性疾病，尤其是IBD ^[3-5]。

含Pyrin结构域NOD样受体家族3（NLRP3）基因编码的Cryopyrin蛋白是固有免疫系统炎症小体的核心组分。作为NOD样受体（NLR）家族成员，NLRP3主要表达于白细胞和软骨细胞，通过识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活免疫应答，参与机体对损伤、感染等威胁的防御调控 ^[6]。在非活性单体状态下，NLRP3可感知细胞内异常蛋白聚集体、脂质累积等损伤信号，通过寡聚化形成活性构象并组装成炎症小体复合物，激活Caspase-1以驱动IL-1β和IL-18等促炎因子的成熟与分泌 ^[6-7]。活化的NLRP3不仅能诱导炎性细胞因子释放，还可触发裂解性细胞焦亡，释放的胞内成分可进一步激活炎症信号，形成自身炎症的正反馈环路。此外，IL-1β可通过刺激IL-6、高敏C反应蛋白（hsCRP）等炎症标志物的产生，进一步地加剧炎症级联反应 ^[8]。NLRP3基因显性功能获得性（GOF）突变可导致IL-1β/IL-18过度生成，引发冷蛋白相关周期性综合征（CAPS）等自身炎症性疾病 ^[9]。由于NLRP3位于IL-1β/IL-18等炎症因子的上游，靶向抑制其活性可有效阻断慢性炎症的自我强化机制，为治疗炎症相关疾病提供重要策略 ^[10]。其潜在治疗领域涵盖阿尔茨海默病、帕金森病（神经炎症调控）、炎症性肠病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、痛风及肥胖症（通过炎症通路调控）等 ^[11-12]。

B6-hTL1A/hNLRP3小鼠是通过将TL1A人源化小鼠模型（产品编号：C001603）与NLRP3人源化小鼠模型（产品编号：C001616）交配获得的TL1A和NLRP3双人源化小鼠模型，其在小鼠启动子控制下表达人源TL1A和NLRP3基因组序列。该模型能够再现人源TL1A和NLRP3，是研究炎症相关疾病和自身免疫疾病的宝贵工具。此外，该模型还为靶向TL1A和NLRP3的治疗药物的疗效和机制评估提供了有力的临床前研究平台。