B6-huTMPRSS6小鼠

TMPRSS6基因编码的matriptase-2是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，其在维持机体铁稳态中发挥关键作用。该蛋白的表达具有组织特异性：主要集中于肝脏细胞，在肾脏、脾脏及小肠等外周组织中呈低水平表达 ^[1]。其分子机制是通过特异性切割hemojuvelin（一种促进铁调素合成的膜锚定共受体），负向调控铁代谢核心激素——铁调素的生物合成 ^[2]。当TMPRSS6功能受损时，将导致铁调素异常升高，进而抑制肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放。值得注意的是，TMPRSS6基因突变是铁难治性缺铁性贫血的主要致病因素。该疾病以小细胞低色素性贫血为特征，且对口服铁剂治疗反应不佳 ^[3]。新近研究表明，由于TMPRSS6在海马体中存在特异性表达，且其铁稳态调控功能与神经退行性病变存在交叉通路，β-地中海贫血患者的铁过载病理过程与阿尔茨海默病的神经铁代谢紊乱现象，与TMPRSS6的表达调控存在潜在关联 ^[4]。

B6-huTMPRSS6 小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Tmprss6基因1号外显子上游至3'UTR区域的序列替换为人类TMPRSS6基因1号外显子上游至3'UTR区域的序列。B6-huTMPRSS6 小鼠可用于铁难治性缺铁性贫血（IRIDA）的病理机制及治疗手段研究，以及TMPRSS6靶向药物的筛选、研发和安全性评价。