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核心要点：ALK7小核酸研究与人源化模型
ALK7（ACVR1C）是肥胖与代谢疾病的小核酸研发靶点。原文所述最高11.6亿美元RNAi授权，体现了该靶点受到的研发关注。
如何选择适合ALK7 siRNA体内药效评价的模型？需结合候选分子靶向序列、人源化区域及目标组织表达，判断模型是否具备相应评价条件。
huALK7（C001911）资料展示了多组织人源ACVR1C转录本检测，以及阳性药单次给药后多个脂肪组织中的mRNA下调结果；原文还提供了双靶点模型及其他小核酸研究资源。
ALK7 RNAi授权与代谢小核酸研发背景
近日，大睿生物宣布将靶向ALK7（ACVR1C）的RNAi候选药物全球独家许可授权给罗氏，交易总额最高可达11.6亿美元，聚焦肥胖与代谢疾病赛道，这也是国内小核酸创新药凭借全新代谢靶点获得跨国药企大额BD授权的标志性事件之一。几个月前，时安生物将靶向ALK7的长效siRNA候选药SA030授权葛兰素史克（GSK），该分子当时已进入Ⅰ期临床。
ALK7属于TGF-β超家族I型受体，主要在脂肪组织表达，是下一代肥胖代谢疗法的明星靶点。靶向ALK7的siRNA药物可特异性下调脂肪组织ALK7表达，有望在减少内脏脂肪的同时，规避当前GLP-1类减重药物存在的肌肉流失问题，为肥胖、2型糖尿病等代谢疾病提供差异化治疗方案。
放眼近年全球生物医药市场，RNAi药物持续迎来管线爆发，从PCSK9、AGT到ALK7，越来越多first-in-class靶点受到跨国药企青睐。但小核酸药物研发存在一个绕不开的痛点：siRNA依靠碱基互补配对发挥沉默作用，人和小鼠ALK7基因序列存在显著差异，普通野生型小鼠无法表达人源ALK7靶点，候选RNAi分子在常规小鼠体内难以评估真实沉默效率、组织递送效果，极易造成临床前药效误判，大幅提升后期转化失败风险。
赛业生物自研huALK7人源化小鼠（品系编号C001911），将鼠源Acvr1c关键区域替换为人源ACVR1C序列，可在小鼠体内表达人源ALK7受体，适配靶向人源ALK7的siRNA、ASO等核酸药物的体内药效评估。
huALK7模型验证数据
1. 基因表达检测
采集小鼠的肝脏、性腺周脂肪、腹股沟脂肪、腓肠肌组织，分别使用特异性引物检测人源ACVR1C与鼠源Acvr1c转录本，以鼠源β-actin作为内参基因，计算各基因在每种组织中的相对表达量。数据以Mean±SD展示。RT-qPCR结果显示，在huALK7(ACVR1C)小鼠的肝脏、性腺周脂肪、腹股沟脂肪、腓肠肌组织中检测出人源ACVR1C转录本，未检测出鼠源Acvr1c转录本。相比之下，在WT小鼠的对应组织中检测出鼠源Acvr1c转录本，未检测出人源ACVR1C转录本。
图1. huALK7(ACVR1C)小鼠和野生型（WT）小鼠肝脏（Liver）、性腺周脂肪（gWAT）、腹股沟脂肪（iWAT）、腓肠肌（GAS）组织的基因表达检测（6~7周龄；纯合；WT，n=3♂/♀；huALK7，n=3♂/♀）。
2. 阳性药药效验证
将huALK7(ACVR1C)小鼠随机分为5组，每组n=4。采用单次皮下注射（s.c.）给药方式，分别给予Vehicle、AC006188（1 mpk、10 mpk）及AD-2640060（1 mpk、10 mpk）。药物处理后，通过RT-qPCR方法检测肠系膜脂肪、棕色脂肪、附睾周脂肪、腹股沟脂肪及肾周脂肪中人源ACVR1C mRNA的表达水平。数据以Mean±SEM展示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001视为具有统计学显著性。
RT-qPCR结果显示，阳性药AC006188和AD-2640060可明显降低huALK7(ACVR1C)小鼠多个脂肪组织中人源ACVR1C mRNA的表达水平，包括肠系膜脂肪、棕色脂肪、附睾周脂肪、腹股沟脂肪、肾周脂肪，且呈现良好的剂量依赖性。
图2. 阳性药（AC006188和AD-2640060）单次皮下给药对huALK7(ACVR1C)小鼠不同脂肪组织中人源ACVR1C mRNA表达的影响（~7周龄，纯合，雄性，n=4）。 *该数据由赛业生物合作伙伴提供。
huALK7模型核心优势
1. 人源靶点真实表达：可在腹股沟脂肪、肠系膜脂肪、棕色脂肪等多种代谢组织表达人源 ALK7 mRNA，支持检测RNAi药物在不同脂肪组织的靶基因敲低水平；
2. 剂量依赖性药效验证：已有合作伙伴数据证实，靶向ALK7的阳性siRNA单次给药后，模型多部位脂肪组织中人源ALK7转录水平呈剂量依赖性下调，能够直观评估沉默效率；
3. 多场景管线复用：除RNAi药物筛选外，还可用于ALK7通路机制研究、肥胖/ 2型糖尿病疾病造模、靶点抗体药物评价、组织分布与初步安全性评估；
4. 双靶点组合模型可选：配套提供huALK7/huINHBE双人源化小鼠，满足INHBE-ALK7通路联合干预药物研发需求，一站式支撑代谢靶点管线开发。
从PCSK9 RNAi成功商业化，到如今ALK7靶点迎来11.6亿美元重磅授权，代谢领域小核酸药物的价值持续被市场验证。靶点人源化动物模型，正是打通 “分子筛选→体内药效→IND 申报” 转化链条不可或缺的底座工具。
赛业生物依托HUGO-GT®全基因组人源化模型、靶点人源化模型和iPSC定向分化细胞等资源打造的小核酸药物研发平台，持续深耕代谢、心血管、肝病等热门创新赛道，配套huALK7、huINHBE等系列模型，专门面向小核酸、抗体药物提供一站式解决方案。
精选小核酸研究人源化小鼠模型
| 产品编号 | 产品名称 | 研究疾病/方向 |
|---|---|---|
| C001882 | huDMPK | 1型强直性肌营养不良（DM1），心脏传导异常，白内障，胰岛素抵抗 |
| CR014 | hGLP1R(SD) | 2型糖尿病（T2D）、肥胖及其他代谢性疾病 |
| C001421 | hGLP1R | Ⅱ型糖尿病，MASH/肝纤维化，中风，代谢靶点 |
| C001601 | hGLP1R/Lep-KO(ob/ob) | II型糖尿病，肥胖 |
| C001600 | huINHBE/Lep-KO | II型糖尿病，肥胖，脂肪分布和储存不当 |
| C001642 | huKHK | 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），胰岛素抵抗，肥胖等代谢疾病，癌症 |
| C001990 | huCIDEB(2) | 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化及病毒性肝炎（HCV、HBV），细胞凋亡和肝细胞损伤，代谢综合征、肥胖及其他脂质代谢研究 |
| C001803 | huCIDEB(1) | 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化及病毒性肝炎（HCV、HBV），细胞凋亡和肝细胞损伤，代谢综合征、肥胖及其他脂质代谢研究 |
| C001912 | huMTARC1/huMTARC2 | 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）、肝脏脂质代谢、肿瘤、心血管疾病 |
| C001953 | H11-Alb-hHSD17B13 | 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其他慢性肝病的研究 |
| C002014 | huHSD17B13 | 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其他慢性肝病的研究 |
| C001533 | huINHBE | 肥胖，与脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病 |
| C002023 | huCNR1(2) | 肥胖、2型糖尿病（T2D）、焦虑症、药物成瘾、认知障碍、精神分裂症 |
| C001709 | hALK7(ACVR1C) | 肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病，视网膜母细胞瘤等恶性肿瘤 |
| C001911 | huALK7(ACVR1C) | 肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病，视网膜母细胞瘤等恶性肿瘤 |
| C002022 | huCNR1 | 肥胖、代谢综合征、慢性疼痛，以及焦虑、抑郁、精神分裂症等神经精神类疾病 |
| C001943 | huGPR75/huTFRC | 肥胖、代谢综合征及心血管疾病、癌症 |
| C001614 | huGPR75(2) | 肥胖、代谢综合征及心血管疾病、癌症 |
| C001613 | huGPR75 | 肥胖、代谢综合征及心血管疾病、癌症 |
| C001685 | huFGF21 | 肥胖、糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等代谢性疾病，心血管疾病，癌症 |
| C002013 | huINHBE-6xHIS | 肥胖与代谢疾病研究、靶向人源INHBE的治疗药物开发、肝脏-脂肪组织器官间通讯机制研究、2型糖尿病（T2D）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关研究，以及人源INHBE表达调控与功能验证 |
| C001788 | huASGR1 | 高胆固醇血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化 |
| C001617 | huPCSK9 | 高胆固醇血症、动脉粥样硬化和冠心病等代谢性疾病，中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病 |
| C001593 | hPCSK9 | 高胆固醇血症、动脉粥样硬化和冠心病等代谢性疾病，中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病 |
| C002096 | huGRB14 | 高甘油三酯血症、2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）等代谢性疾病；GRB14相关肿瘤疾病 |
| C002113 | huANGPTL4(2) | 高甘油三酯血症、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肥胖及2型糖尿病（T2D）等代谢性疾病、动脉粥样硬化病变相关心血管疾病、三阴性乳腺癌等恶性肿瘤 |
| C002030 | huANGPTL4(1) | 高甘油三酯血症、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肥胖及2型糖尿病（T2D）等代谢性疾病、三阴性乳腺癌等恶性肿瘤 |
| C002108 | huANGPTL3/huPCSK9 | 高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍等代谢疾病 |
| C001938 | B6-Uox KO/huXDH | 高尿酸血症、痛风 |
| C001586 | B6-hXDH | 高尿酸血症、痛风 |
| CR004 | Rosa26-huAGT(SD) | 高血压，降压药物 |
| I002079 | B6-hLPA(CKI)/Alb-cre/hPCSK9 | 高血脂、中风、冠心病及其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） |
| C001400 | huANGPTL3 | 高脂血症，纯合子家族性高胆固醇血症，动脉粥样硬化性，冠状动脉疾病，冠心病，代谢靶点 |
| I001220 | huPCSK9/Apoe-KO | 高脂血症及心血管疾病 |
| C001794 | huGDF8/huTFRC | 肌肉萎缩症、肌肉减少症、代谢综合征 |
| C001636 | huMSTN(GDF8) | 肌肉萎缩症、肌肉减少症、代谢综合征 |
| C001616 | huNLRP3 | 免疫系统及炎症小体，冷蛋白相关周期性综合征（CAPS），神经退行性疾病的神经炎症调控，代谢性疾病与自身免疫性疾病 |
| C001744 | huPCSK9/huAPOC3-Tg | 人源APOC3/PCSK9靶向药物开发，高甘油三酯血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等代谢性疾病 |
| C001860 | huTFRC | 铁代谢疾病、神经退行性疾病和肿瘤，跨血脑屏障（BBB）药物递送 |
| C001864 | B6-huTMPRSS6 | 铁难治性缺铁性贫血（IRIDA），铁稳态，铁代谢 |
| C001867 | huAPOE4 | 饮食诱导的高胆固醇血症、动脉粥样硬化、脂质代谢异常，阿尔茨海默病（AD） |
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FAQ
huALK7模型资料包含哪些验证？
原文展示了人源与鼠源转录本的组织表达检测，以及阳性药单次给药后多个脂肪组织中人源ACVR1C mRNA变化。
选用ALK7人源化模型前需要确认什么？
应结合候选核酸分子的靶向序列、人源化区域、组织表达、递送方式和检测终点判断适配性。
ALK7与INHBE联合干预可关注什么资源？
原文提及huALK7/huINHBE双人源化模型，可结合具体分子与研究终点查看资料并讨论验证方案。
