攻克GLP-1“减脂减肌”痛点——INHBE/ALK7通路RNAi药物研发与人源化模型转化策略

引言

2026年初，Arrowhead Pharmaceuticals公布的ARO-ALK7 Phase 1/2a中期临床数据，在200 mg剂量组中，受试者脂肪组织内的ALK7 mRNA平均降低88%（最高达94%）；单剂量给药仅8周，安慰剂校正后的内脏脂肪便显著减少达14.1%[1]。同时，其同通路药物ARO-INHBE与tirzepatide（替尔泊肽）联用的临床数据亦展现出协同减脂的强劲潜力[2]。这一突破标志着小核酸药物正式从传统罕见病跨入万亿级的慢性代谢疾病主流市场。

GLP-1时代的后半场痛点——内脏脂肪难题与骨骼肌流失

全球肥胖人口已突破10亿。作为2型糖尿病、心血管疾病及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的核心驱动因素，肥胖治疗正迎来变革。以GLP-1/GIP受体激动剂为代表的肠道激素类药物在商业上取得巨大成功，但临床应用中常伴随骨骼肌质量流失（lean mass loss）。部分患者体重减轻后，高代谢毒性的内脏脂肪（VAT）未得到充分特异性清除，可能形成“瘦胖子”（skinny fat）表型，其长期的心血管和代谢风险并未完全解除。因此，代谢药研发的下半场正转向能够精准调控脂肪组织代谢、实现“减脂不减肌”并保护骨骼肌的新型靶向疗法。

INHBE/ALK7信号轴——脂肪定向清除的精准开关

在寻找下一代代谢靶点的过程中，INHBE/ALK7信号轴因其明确的人类遗传学证据和高度的组织特异性，成为最具前景的“明星通路”。

该通路的生物学机制表现为：肝脏特异性表达并分泌配体Activin E（由INHBE基因编码）。分泌后的Activin E进入血液循环，特异性结合并激活脂肪组织中表达的I型受体ALK7（由ACVR1C基因编码）。ALK7与Ⅱ型受体（ActRIIA/B）形成复合物后，激活下游的SMAD2/3信号通路，进而在脂肪细胞核内调控一系列靶基因的表达。该通路的过度激活会显著抑制脂肪分解、促进脂质过度储存，并导致脂肪细胞肥大及功能障碍[3-4]。

人类遗传学提供有力概念验证（PoC）：在人类中，INHBE或ACVR1C（ALK7）的功能缺失型突变（pLOF）携带者，天生具有更优的脂肪分布（更低腰臀比），且肥胖及2型糖尿病的发病率大幅下降[5]。关键的是，阻断该信号轴能选择性减少具有高代谢毒性的内脏脂肪，同时表现出良好的肌肉保护潜力。这种独特的机制使其成为与GLP-1类药物形成互补、开展联合用药的理想靶标。

siRNA的临床PoC突破与适应症外延

鉴于基因功能缺失突变带来的代谢获益，利用小核酸药物介导的高特异性、长效基因沉默，成为攻克INHBE/ALK7通路的最佳技术路径。相较于传统小分子或抗体，siRNA能够实现数月一次的低频给药，大幅提升慢性病患者的依从性。

Arrowhead公布的临床数据彻底验证了这一路线的战略价值。ARO-ALK7作为全球首个成功在人体脂肪细胞中实现基因沉默的RNAi候选药物，其出色的内脏脂肪清除效果证明了RNAi技术在肝外组织递送中的高度可行性。此外，在2026年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，针对上游配体的ARO-INHBE也交出了优异的肝脏脂肪减少答卷，进一步将该通路的适应症版图外延至MASH（代谢相关脂肪性肝炎）领域[2]。

目前，全球生物制药巨头正加速在这一赛道进行战略布局，研发管线涵盖单靶点ALK7沉默、INHBE/ALK7双靶点协同抑制，以及与GLP-1/GIP激动剂的联合疗法。此前，靶向同家族ActRII通路的单抗药物（如Bimagrumab）在临床上展现出的减重增肌效应，已从侧面印证了该信号轴的巨大商业价值[6-7]。小核酸药物的加入，无疑将这场代谢药的技术竞赛推向了更深维度的基因调控层面。

小核酸研发中的动物模型挑战

尽管INHBE/ALK7通路的临床前景明确，但在从实验室向临床转化的链条中，研发团队面临着底层技术瓶颈：种属序列差异带来的靶点错配。

尤其是对于高度依赖碱基精准配对的小核酸药物（siRNA/ASO）以及针对特定表位的人源化单克隆抗体，人类靶基因序列与常规小鼠对应序列在配体结合结构域、非翻译区（UTR）以及关键的顺式调控元件上通常存在显著差异。如果直接在普通野生型小鼠体内进行药效学（PD）、药代动力学（PK）及组织特异性递送评价，会导致人源化候选药物的亲和力丧失、沉默效率低下或无法真实评估脱靶毒性，极大拉高了转化失败的风险。

为破解代谢与小核酸药物临床前转化的关键瓶颈，赛业生物↗基于先进的基因编辑技术平台，开发了面向INHBE/ALK7通路的人源化小鼠模型系列。

huALK7(ACVR1C)小鼠↗（产品编号：C001911）阳性药验证案例

RT-qPCR显示，阳性药可明显降低huALK7(ACVR1C)小鼠多个脂肪组织中人源ACVR1C mRNA的表达水平，包括肠系膜脂肪、棕色脂肪、附睾周脂肪、腹股沟脂肪、肾周脂肪，且呈现良好的剂量依赖性。（该数据由赛业生物合作伙伴提供）

hALK7(hACVR1C)小鼠↗（产品编号：C001709）阳性药验证案例

RT-qPCR显示，与vehicle组相比，阳性药组小鼠的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）、肠系膜白色脂肪组织（mWAT）和性腺周白色脂肪组织（gWAT）中人源ALK7 mRNA表达水平呈现降低趋势。（该数据由赛业生物合作伙伴提供）

结语

从罕见病走向肥胖、MASH等慢性代谢大病，小核酸药物的技术演进正在重塑医药产业的未来。INHBE/ALK7信号轴在人体临床上的概念验证（PoC）成功，为打破现有减重药物的疗法瓶颈开辟了全新路径。赛业生物致力于通过兼具科学严谨性与工业级稳定性的基因人源化动物模型，帮助全球药物研发团队加速下一代代谢靶向药物的临床转化进程，抢滩万亿代谢市场的战略高地。

参考文献：

[1]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition. Retrieved from https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-announces-interim-clinical-data-rnai

[2]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. (2026). Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data on RNAi-based Obesity and MASH Candidate ARO-INHBE at EASL 2026. Retrieved June 25, 2026, from https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-presents-new-clinical-data-rnai-based

[3]Park SY, Cho Y, Son SM, Hur JH, Kim Y, Oh H, Lee HY, Jung S, Park S, Kim IY, Lee SJ, Choi CS. Activin E is a new guardian protecting against hepatic steatosis via inhibiting lipolysis in white adipose tissue. Exp Mol Med. 2025 Feb;57(2):466-477.

[4]Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.

[5]Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.

[6]Nunn E, Jaiswal N, Gavin M, Uehara K, Stefkovich M, Drareni K, Calhoun R, Lee M, Holman CD, Baur JA, Seale P, Titchenell PM. Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism. Mol Metab. 2024 Feb;80:101880.

[7]Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, Klickstein LB, Coleman LA, Dole K, Mindeholm L, Spruill S, Li X, Attie KM; BELIEVE trial investigators. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026 Mar;32(3):869-882.