智鼠故事 
huMTARC1/huMTARC2小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huMTARC1/huMTARC2
产品编号
C001912
品系全称
C57BL/6NCya-Mtarc1tm1(hMTARC1)Mtarc2tm1(hMTARC2)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huMTARC1/huMTARC2 mice (Catalog C001912) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
MTARC2 & MTARC1
基因别称
MARC2，MOSC2，MARC1，MOSC1
NCBI ID
染色体号
Chr 1 (Human)，Chr 1 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
MTARC1和MTARC2编码线粒体阿米多肟还原成分1和2（mARC1/mARC2），这两种含钼的副同源酶锚定于线粒体外膜，形成三组分系统，由细胞色素b5（CYB5B）和NADH-细胞色素b5还原酶3（CYB5R3）催化还原N-含氧化合物 [1]。这些基因表达广泛，尤其在肝脏肝细胞、脂肪和各种胎儿/成人器官等组织中表现出高水平。其编码的蛋白质主要在底物的N还原型中发挥作用，包括阿米多肟（用于前药激活）、亚硝酸盐、Nω-羟基-L-精氨酸（NOHA）、N-羟基脲和过氧化氢，参与解毒、一氧化氮稳态、脂质代谢调控和线粒体氧化还原平衡 [2-3]。MTARC1因其常见的保护性错义变异（p.A165T）而受到广泛关注，该变异与肝脂减少、血浆脂质和肝酶降低（如ALT）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）风险降低、全因肝硬化及肝相关死亡率相关。MTARC1在肝细胞中的遗传和实验敲低能减少小鼠模型中的脂肪变、纤维化和炎症，使mARC1抑制（例如通过肝脏特异性siRNA）成为MASH的有前景治疗策略 [4-5]。MTARC2在底物特异性和作用上有重叠，但与MTARC1相比，其肝病关联的核心作用似乎较弱 [6]。
huMTARC1/huMTARC2小鼠是通过基因编辑技术构建的双基因人源化模型，将小鼠Mtarc2基因1号外显子上游至小鼠Mtarc1基因7号外显子下游的序列替换为人源MTARC2基因1号外显子上游至人源MTARC1基因7号外显子下游的序列。该模型可用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）药物疗效评价、肝脏脂质代谢及相关代谢疾病机制研究、药物代谢与还原活性研究，以及其他MTARC1/MTARC2靶向药物的筛选、研发和安全性评价。
参考文献
Struwe MA, Scheidig AJ, Clement B. The mitochondrial amidoxime reducing component-from prodrug-activation mechanism to drug-metabolizing enzyme and onward to drug target. J Biol Chem. 2023 Nov;299(11):105306.
Guo Y, Gao Z, LaGory EL, Kristin LW, Gupte J, Gong Y, Rardin MJ, Liu T, Nguyen TT, Long J, Hsu YH, Murray JK, Lade J, Jackson S, Zhang J. Liver-specific mitochondrial amidoxime-reducing component 1 (Mtarc1) knockdown protects the liver from diet-induced MASH in multiple mouse models. Hepatol Commun. 2024 May 2;8(5):e0419.
Hou W, Watson C, Cecconie T, Bolaki MN, Brady JJ, Lu Q, Gatto GJ Jr, Day TA. Biochemical and functional characterization of the p.A165T missense variant of mitochondrial amidoxime-reducing component 1. J Biol Chem. 2024 Jun;300(6):107353.
Coyne ES, Nie Y, Lee D, Pandovski S, Yang T, Zhou H, Rosahl TW, Carballo-Jane E, Abdurrachim D, Zhou Y, Hendra C, Ali AAB, Meyers S, Blumenschein W, Gongol B, Liu Y, Zhou Y, Talukdar S. Loss of mitochondrial amidoxime-reducing component 1 (mARC1) prevents disease progression by reducing fibrosis in multiple mouse models of chronic liver disease. Hepatol Commun. 2025 Feb 10;9(2):e0637.
Lewis LC, Chen L, Hameed LS, Kitchen RR, Maroteau C, Nagarajan SR, Norlin J, Daly CE, Szczerbinska I, Hjuler ST, Patel R, Livingstone EJ, Durrant TN, Wondimu E, BasuRay S, Chandran A, Lee WH, Hu S, Gilboa B, Grandi ME, Toledo EM, Erikat AHA, Hodson L, Haynes WG, Pursell NW, Coppieters K, Fleckner J, Howson JMM, Andersen B, Ruby MA. Hepatocyte mARC1 promotes fatty liver disease. JHEP Rep. 2023 Feb 3;5(5):100693.
Klopp C, Zhang X, Campbell MK, Kvaskoff D, Struwe MA, Warren CR, Bajrami B, Scheidig AJ, Jones AK, Clement B. mARC1 Is the Main Contributor to Metabolic Reduction of N-Hydroxyurea. J Med Chem. 2024 Oct 24;67(20):18090-18097.
构建方案
将小鼠Mtarc2基因1号外显子上游至小鼠Mtarc1基因7号外显子下游的序列替换为人源MTARC2基因1号外显子上游至人源MTARC1基因7号外显子下游的序列。该敲除（KO）区域的缺失可能会影响小鼠Mir1981的表达。
图1. huMTARC1/huMTARC2小鼠基因编辑策略。
