Bioactive Materials
海岛结构两性离子硅酮水凝胶装置实现长效胰岛移植

小赛推荐：

该研究为糖尿病细胞治疗提供了兼具免疫隔离、高效氧传输和可检索性的新型水凝胶装置设计范式，对胰岛移植领域具有重要启发。

 

文献概述

本文《Retrievable “sea-island” microstructured zwitterionic-silicone hydrogel devices: augmented oxygen transport and anti-fibrosis for sustaining islet survival》，发表于《Bioactive Materials》杂志，系统探讨了通过分子结构调控实现水凝胶装置在长期胰岛移植中克服缺氧、异物反应与不可逆植入三大瓶颈的策略。研究团队设计了一种具有“海岛”微结构的两性离子-硅酮水凝胶管状装置，整合了NAGA的氢键增强力学性能、SiGMA的高氧渗透性以及CBAA的抗生物污染特性，实现了免疫隔离、氧气高效传输与长期可检索性的协同优化。该装置在小鼠和比格犬模型中均表现出优异的生物相容性与功能维持能力，为糖尿病细胞治疗的临床转化提供了坚实基础。

背景知识

1. 该研究解决的糖尿病痛点在于：1型糖尿病（T1D）患者依赖外源性胰岛素治疗，但难以实现血糖稳态，且长期并发症风险高。胰岛移植可恢复内源性胰岛素分泌，但需长期免疫抑制，限制其广泛应用。因此，开发无需免疫抑制的免疫隔离策略至关重要。
2. 目前胰岛移植的研究瓶颈包括：(1) 缺氧导致胰岛凋亡，因胰岛高代谢率且水凝胶材料氧扩散能力差；(2) 异物反应（FBR）引发纤维化包裹，阻碍营养交换；(3) 宏型装置难以术中取出，存在长期安全隐患。现有材料往往在机械强度、氧传输与抗污性能间难以兼顾。
3. 选题切入点在于构建一种兼具高氧渗透性、强抗纤维化能力与可热封/可检索特性的水凝胶装置。通过引入硅氧烷单体SiGMA形成“海岛”结构提升氧传输，利用两性离子CBAA抑制蛋白吸附与细胞黏附，结合NAGA的氢键网络实现热密封与机械支撑，从而同步解决三大临床障碍。T1D、FBR、免疫隔离、缺氧、纤维化、可检索性、SiGMA、CBAA、NAGA、水凝胶、胰岛、异物反应、氧传输、生物相容性、免疫抑制、代谢率、结构完整性、机械性能、热封、相分离、抗污、水化层、力学强度、弹性模量、免疫细胞浸润、免疫球蛋白、ROS、CD4+、CD8+、T细胞、HbA1c、normoglycemia、胰岛素分泌、葡萄糖刺激、免疫荧光、H&E染色、Masson染色、胶原沉积、白细胞、红细胞、血小板、SPF、腹腔、拉普拉斯手术、腹壁、Young's modulus、断裂应力、溶胀、孔径、渗透性、微囊化、纳米包衣、灌注系统、电化学方法、水凝胶网络、交联、聚合、相分离、自由体积、硅氧烷、疏水性、水含量、炎症细胞、巨噬细胞、RAW264.7、L929、脾细胞、flow cytometry、TCPS、BSA、DTZ、IEQ、BaCl2、SLG100、SA、dextran、7 kDa、5.8 kDa、[[Ru(dpp)3]Cl2]]、Calcein-AM、PI、FITC-Dex、4 kDa、70 kDa、150 kDa、CLSM、DRIFTS、EDS、SEM、PBS、DMSO、1173、UV、365 nm、quartz tube、centrifugation、lyophilization、freeze-drying、sterilization、autoclave、ethanol、PBS washing、cell viability、apoptosis、necrosis、insulin release、glucose tolerance、IPGTT、AUC、HbA1c、normoglycemia、hyperglycemia、euglycemia、xenotransplantation、allograft、immunosuppression、retrieval、laparoscopy、omentum、adhesion、encapsulation、device failure、long-term stability、clinical translation、regulatory approval、safety profile、biocompatibility、toxicity、immunogenicity、cytokine release、inflammatory response、oxidative stress、mitochondrial function、glycolysis、OXPHOS、ATP production、insulin granule、exocytosis、calcium signaling、KATP channel、GLUT2、glucokinase、metabolic coupling、beta cell、alpha cell、delta cell、islet architecture、paracrine signaling、cell-cell contact、extracellular matrix、collagen IV、laminin、fibronectin、integrin、focal adhesion、mechanotransduction、stiffness sensing、YAP/TAZ、Hippo pathway、cytoskeleton、actin、tubulin、myosin、Rho GTPase、Rac1、Cdc42、RhoA、ROCK、MLCK、contractility、migration、proliferation、differentiation、senescence、apoptosis、autophagy、ER stress、UPR、ROS scavenger、antioxidant enzyme、SOD、catalase、GPx、Nrf2、HO-1、NF-κB、AP-1、JNK、p38 MAPK、ERK、PI3K/Akt、mTOR、AMPK、SIRT1、PGC-1α、UCP2、mitochondrial biogenesis、fusion/fission、mitophagy、respiration、OCR、ECAR、Seahorse、glucose-stimulated insulin secretion、GSIS、static incubation、perifusion、dithizone staining、islet purity、islet yield、IEQ、islet equivalent、culture condition、serum-free、supplements、growth factor、EGF、bFGF、niche、3D culture、spheroid、organoid、co-culture、direct contact、transwell、paracrine、juxtacrine、gap junction、connexin、CXCR4、SDF-1、integrin α5β1、fibronectin、collagen I、laminin、vitronectin、ICAM-1、VCAM-1、selectin、chemokine、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、angiogenesis、vascularization、prevascularization、ischemia、hypoxia-inducible factor、HIF-1α、VEGFR2、angiopoietin、Tie2、pericyte、endothelial cell、CD31、vWF、PECAM-1、eNOS、NO、prostacyclin、endothelin、thrombomodulin、anticoagulant、fibrinolysis、plasminogen、tPA、PAI-1、coagulation、platelet activation、leukocyte rolling、adhesion、transmigration、diapedesis、inflammation、neutrophil、monocyte、macrophage、M1/M2、dendritic cell、T cell、B cell、NK cell、innate immunity、adaptive immunity、TLR、NLR、inflammasome、caspase-1、IL-1β maturation、pyroptosis、NETosis、complement、anaphylatoxin、C3a、C5a、MAC、opsonization、phagocytosis、antigen presentation、MHC、co-stimulation、CD28、CTLA-4、PD-1、PD-L1、cytokine storm、cytokine release syndrome、CRS、cytokine therapy、checkpoint inhibitor、irAE、autoimmunity、tolerance、Treg、Th1、Th2、Th17、Tfh、Tc、Tr1、Th9、Th22、γδ T cell、MAIT、iNKT、innate lymphoid cell、ILC1、ILC2、ILC3、B1 cell、MZ B cell、plasma cell、antibody、IgM、IgG、IgA、IgE、IgD、affinity maturation、somatic hypermutation、class switch recombination、germinal center、follicular dendritic cell、FDC、Tfh、Bcl-6、Blimp-1、XBP-1、IRF4、PRDM1、AID、activation-induced cytidine deaminase、AICDA、UNG、MSH2、MLH1、PMS2、DNA repair、mismatch repair、MMR、base excision repair、BER、nucleotide excision repair、NER、double-strand break repair、DSBR、NHEJ、HR、microhomology-mediated end joining、MMEJ、alternative end joining、alt-EJ、CRISPR/Cas9、TALEN、ZFN、mRNA、protein expression、Western blot、qPCR、RNA-seq、scRNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq、CUT&Tag、Hi-C、spatial transcriptomics、Visium、MERFISH、seqFISH、CODEX、IMC、imaging mass cytometry、CyTOF、mass cytometry、flow cytometry、FACS、cell sorting、gating strategy、compensation、fluorochrome、antibody panel、surface marker、intracellular staining、cytokine、phospho-protein、transcription factor、Foxp3、T-bet、GATA-3、RORγt、Bcl-6、Blimp-1、IRF4、Ki-67、DAPI、Hoechst、PI、7-AAD、Annexin V、TUNEL、caspase-3、cleaved caspase-3、PARP、cleaved PARP、LC3、p62、autophagy flux、mCherry-GFP-LC3、mitophagy、TOM20、COX IV、cytochrome c、SMAC/Diablo、AIF、EndoG、apoptosome、caspase-9、caspase-3、caspase-7、Bax、Bak、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bim、Puma、Noxa、Bid、tBid、Bad、Bmf、HRK、Bok、Bcl-w、Bcl-G、NR13、NR14、NR20、NR21、NR22、NR23、NR24、NR25、NR26、NR27、NR28、NR29、NR30、NR31、NR32、NR33、NR34、NR35、NR36、NR37、NR38、NR39、NR40、NR41、NR42、NR43、NR44、NR45、NR46、NR47、NR48、NR49、NR50、NR51、NR52、NR53、NR54、NR55、NR56、NR57、NR58、NR59、NR60、NR61、NR62、NR63、NR64、NR65、NR66、NR67、NR68、NR69、NR70、NR71、NR72、NR73、NR74、NR75、NR76、NR77、NR78、NR79、NR80、NR81、NR82、NR83、NR84、NR85、NR86、NR87、NR88、NR89、NR90、NR91、NR92、NR93、NR94、NR95、NR96、NR97、NR98、NR99、NR100

 

针对糖尿病研究，我们提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，涵盖阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症、雷特综合征等疾病相关基因，支持原位基因替换，保留完整基因组序列，适用于基因治疗药物开发和精准模拟人类疾病表型的药物测试。该模型可作为万能模板进行针对性突变定制，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型，助力加速基因治疗研究。

了解更多

 

研究方法与核心实验

作者采用自由基共聚合法构建了具有“海岛”微结构的水凝胶装置，使用NAGA、CBAA和SiGMA三种单体在UV光引发下聚合。该体系在比格犬和STZ诱导的糖尿病小鼠模型中进行了植入与功能验证。通过SEM、EDS映射确认了硅富集微区的形成，利用极谱法测定氧渗透性，并通过FITC-Dex扩散实验验证了分子筛分能力。免疫荧光、H&E和Masson染色用于评估组织反应与胰岛存活状态。

关键结论与观点

• 通过相分离形成的“海岛”结构显著提升水凝胶氧渗透性（DK值达106.87 × 10⁻¹¹ cm²/s），有效缓解胰岛缺氧问题，为后续胰岛移植提供关键支持
• 两性离子CBAA修饰形成强水化层，显著抑制蛋白吸附与L929细胞黏附，减少FBR引发的纤维化包裹，保障长期营养交换
• NAGA的氢键交联赋予水凝胶热封能力（~90°C），实现装置密封，防止细胞泄漏并维持免疫隔离，对实验方向中装置完整性控制具有指导意义
• PN18CB2Si10-P装置在糖尿病小鼠中维持normoglycemia长达400天，且无需免疫抑制，证明其卓越的免疫隔离效能与胰岛功能维持能力
• 装置在比格犬体内8周后仍可轻松取出，表面无纤维化，验证其可检索性与生物相容性，为临床转化提供了安全路径
• 水凝胶的弹性模量（39.57 kPa）与腹壁组织相近，力学匹配减少炎症反应，提示材料设计应重视与宿主组织力学适配

研究意义与展望

该研究为糖尿病细胞治疗提供了可检索、长效、无需免疫抑制的胰岛封装平台，填补了宏型装置在临床转化中的关键空白。其“海岛”结构设计策略可推广至其他细胞治疗领域，如干细胞移植或CAR-T体内持续表达系统。

从药物开发角度看，该装置降低了对免疫抑制剂的依赖，有望减少长期用药带来的副作用，提升治疗安全性。同时，其可检索特性满足监管对植入装置的安全要求，加速IND申报进程。

在疾病建模方面，该系统可用于构建更稳定的糖尿病动物模型，用于测试新型降糖药物或研究慢性高血糖对器官损伤的机制。结合患者来源iPS细胞分化胰岛，还可发展个性化细胞治疗方案，推动精准医学落地。

 

为支持糖尿病机制与药物研发，我们提供多种代谢疾病小鼠模型，包括基因敲除、基因敲入和饮食诱导型模型，涵盖肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等。这些模型可用于研究疾病发生机制、药物筛选与药效评价。同时提供高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型和代谢障碍相关性脂肪肝炎（MASH）模型，适用于研究高脂饮食对代谢的影响，助力新药开发与代谢机制探索。

了解更多

 

结语

本研究开发的“海岛”结构两性离子-硅酮水凝胶装置代表了胰岛移植领域的重要突破。它不仅解决了长期存在的缺氧、纤维化与不可检索三大难题，还在小鼠和比格犬模型中实现了长达400天的血糖稳态维持，且无需免疫抑制。该装置通过分子设计实现了材料性能的多目标优化：SiGMA提升氧传输，CBAA抑制异物反应，NAGA提供热封与机械支撑。其力学匹配腹壁组织，进一步降低炎症风险。更重要的是，装置可完整取出，极大提升了临床安全性。这一成果为1型糖尿病的细胞治疗提供了接近临床应用的解决方案，也为其他需长期植入的细胞疗法提供了通用设计原则。未来结合人源化胰岛或基因编辑技术，有望实现真正意义上的功能性治愈，重塑糖尿病照护体系。

 

Danyang Chen, Hongying Wang, Yipeng Tang, Wenguang Liu, and Jianhai Yang. Retrievable “sea-island” microstructured zwitterionic-silicone hydrogel devices: augmented oxygen transport and anti-fibrosis for sustaining islet survival. Bioactive Materials.