GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在减重治疗中取得了突破性疗效，但其临床应用正面临一个严峻挑战：胃肠道副作用导致的高停药率。在STEP 1试验中，司美格鲁肽治疗组超过四成受试者出现恶心，约三分之一报告腹泻，呕吐和便秘也均有较高发生率[1]。SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽高剂量组的胃肠道症状同样普遍[2]。真实世界数据更为直接：美国Prime Therapeutics的追踪报告显示，GLP-1类药物的年度停药率高达三分之二以上，耐受性差已被证实是治疗中断的核心驱动因素[3]。这一临床困境引出一个核心问题：GLP-1受体激动剂究竟通过什么机制引发胃肠道副作用？

胃肠道副作用的神经机制

答案在于中枢神经系统。GLP-1受体激动剂引发的胃肠道反应并非外周胃肠动力的简单改变，而是对多个脑区的深度干预：

Amylin vs. GLP-1：两种不同的减重路径

Amylin（胰淀素）与GLP-1在中枢抑制食欲的神经环路存在本质差异，这构成了Amylin靶点的核心优势：

这一机制差异提示，Amylin偏向性激动剂可能在减重的同时回避GLP-1的副作用。为了在临床前阶段验证这一假设，需要建立合适的动物行为学模型。

临床前评价方法：条件性味觉回避（CTA）模型

为评估不同减重药物诱发胃肠道副作用的潜在风险，赛业生物构建了小鼠条件性味觉回避（CTA）模型，通过将新异味觉（糖水）与药物诱导的内脏不适信号进行关联记忆，通过糖水偏好指数（糖水摄入量/总液体摄入量×100%）的下降幅度，来直接反映药物诱发胃肠道副作用的强度[6]。

实验结果显示，司美格鲁肽（Semaglutide）与替尔泊肽（Tirzepatide）在小鼠模型中展现出强效的摄食抑制，其伴随的糖水偏好显著下降，明确提示了GLP-1受体激动剂在中枢诱发的防御性厌恶及胃肠道副作用，而Amylin偏向性激动剂Eloralintide在小鼠模型中并未观察到明显的厌恶行为，但也没有观察到明显的食欲抑制作用。

SPI%（糖水偏好指数）=蔗糖溶液摄入量/（蔗糖溶液摄入量+纯水摄入量）×100%。数据以均值±标准误（mean±SEM）表示，每组样本量为6只小鼠。统计分析采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

需要指出的是，小鼠与大鼠在孤束核（NTS）中Calcr/Prlh神经元的功能性响应存在差异，这是导致Amylin类似物在两物种间药效表型分化的根本原因[7]。鉴于大鼠的神经信号接力机制更接近人类，我们正在建立大鼠CTA模型，旨在更高灵敏度下验证Eloralintide的优异耐受性，为后续临床转化提供更可靠的研究依据。

更多代谢及心血管相关模型推荐

减重药物的未来不仅在于减重深度，更在于生活质量。Eloralintide作为Amylin偏向性受体其作用机制能够避开脑内的厌恶回路，利用生理性饱腹感路径，或将成为破解代谢性疾病长期管理难题的终极钥匙。

除CTA模型外，赛业生物还构建了代谢及心血管疾病模型，可提供优质全面的药效评价及机制研究服务，助力疾病研究与新药开发！

1.表型稳定的代谢和心血管疾病模型

诱导造模

模型编号	模型名称	模型品系	应用领域
C001549	高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠模型	C57BL/6Cya	糖尿病及并发症模型
-	高脂饮食诱导的肥胖（DIO）大鼠模型	SD	糖尿病及并发症模型
CG0017	大鼠肺动脉高压（PAH）模型	C57BL/6J	肺动脉高压（PAH）
CG0022	AAV-PCSK9诱导动脉粥样硬化AS模型	C57BL/6J	动脉粥样硬化AS
-	HFD+CCI4诱导的代谢障碍相关性脂肪肝炎MASH模型	C57BL/6	CCI4诱导急性肝损伤模型

基因编辑

应用领域	产品名称
肥胖、2型糖尿病	Lep KO (ob/ob)、B6-hINHBE、B6-hGLP-1R、B6-hGCGR、B6-hGIPR
脂肪肝、MASH/MASLD	B6-hCIDEB、B6-Pnpla3*I48M、B6-hKHK、H11-Alb-hHSD17B13、B6-hFGFR1c
动脉粥样硬化、高血脂	B6J-Apoe KO、Ldlr KO (em)、B6-hPCSK9、B6-huAPOE4、B6-hLPA (CKI)
痛风、高尿酸血症	Uox KO、B6-hXDH、B6-Uox KO/huXDH、B6-Uox KO/huURAT1、huURAT1
高血压	SD-H11-hREN、SD-Rosa-hAGT、SD-Rosa-hAGT/H11-hREN、SD-huNPR1
罕见代谢病	Pah KO、Atp7b KO、Gla KO、B6-Mmut*M698K/Mmut KO、Gaa KO

2.优质全面的药效评价及机制研究服务

参考文献

[1] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.

[2] Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-220.

[3] Prime Therapeutics real-world data analysis (2023). GLP-1 adherence and gastrointestinal tolerability report.

[4] Hsu JY, Crawley S, Chen M, et al. Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15. Nature. 2017 Oct 12;550(7675):255-259.

[6] Suriben R, Chen M, Higbee J, et al. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. Nat Med. 2020 Aug;26(8):1264-1270.

[7] 小鼠与大鼠孤束核Calcr/Prlh神经元功能性响应差异研究 (2024).