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FEVR是什么？临床特征与视网膜血管异常
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（ FEVR ）是一组罕见的遗传性视网膜疾病，其特征是异常的视网膜血管生成，导致周围视网膜血管化不完全，随后出现视网膜缺血。 FEVR 的无血管视网膜导致缺氧和新生血管生长刺激进入玻璃体，从而导致后期的玻璃体视网膜牵拉、黄斑下渗出和出血、视网膜褶皱、牵拉性视网膜脱离和黄斑移位。 FEVR 的临床表现往往不对称，在同一家庭的受影响成员之间也会有显着差异。轻度疾病患者可能无症状，而重度疾病患者可能表现为严重的视力丧失。目前尚无特效药物可用于治疗 FEVR ，但激光治疗、玻璃体切割手术等方法可以帮助缓解症状和保护视力 [1] 。
图 1. 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（ FEVR ）的视网膜褶皱表型 [ 2 ]
本文介绍的模型属于眼科研究方向，可浏览赛业生物的眼科模型资源及KO/CKO小鼠模型分类，结合实际研究目标查看产品详情。
Norrin/β-catenin信号通路与FEVR
血管发育受多种信号通路精密调控，其中 Wnt 信号通路是关键调控系统之一。 Norrin/β-Catenin 信号通路是一种重要的 Wnt 信号传导途径，它在眼睛和耳朵的血管发育中起着核心作用 [3] 。在这条通路中，主要是通过 Norrin 与 其受体 FZD4 、 LRP5 和 TSPAN12 结合形成复合物 来 实现调节作用，从而促进视网膜血管生成 。 目前已知至少有 9 个基因的突变会导致 FEVR ，包括 NDP ， FZD4 ， LRP5 ， TSPAN12 ， ZNF408 ， KIF11 ， RCBTB1 ， CTNNB1 和 JAG1 ，占全球所有 FEVR 病例的约 50% 。这些基因突变会影响 Wnt 信号通路的正常调节作用，导致视网膜血管生成异常和视网膜缺血等症状 [4] 。
图 2 . Norrin/ β -Catenin 信号通路调控视网膜血管发生的途径 [ 4 ]
围绕该通路的模型研究，可进一步关注配体、受体及辅助组分之间的关系，并结合具体基因模型的产品信息与原文引用研究判断其适用范围。
原文还列出RCBTB1、JAG1和ZNF408等相关基因。商城可查看Rcbtb1-KO小鼠及Jag1-KO小鼠条目；该链接仅对应基因模型详情，不代表本文已将其确认为FEVR表型模型。具体研究适用性应结合详情页和文献判断。可继续阅读遗传性眼科疾病小鼠模型专题。
NDP 相关 FEVR
NDP 基因编码 Norrin 蛋白， 该 蛋白与视网膜血管的生长和发育有关。 Norrin 蛋白与 FZD4 蛋白结合，形成高亲和力的配体 - 受体对，并与辅助组分 TSPAN12 一起，通过促进 β-Catenin 进入细胞核，诱导 FZD4 和 LRP5 依赖性激活经典 Wnt 通路。 Wnt 信号通路在眼睛的生长和发育中起着重要作用，其缺陷会影响这一过程，并在 FEVR 和 Norrie 疾病的病理过程中起着重要作用 [5] 。因此， NDP 基因突变会影响 Norrin 蛋白的功能，从而影响 Wnt 信号通路，导致 FEVR 的发生。在小鼠中， N dp 基因的敲除将导致浅层视网膜血管发育延迟，并且无法形成深层视网膜血管，进一步会形成类似微动脉瘤的病变，这是典型的视网膜血管缺陷表型 [6] 。
图 3 . Ndp-KO 小鼠存在视网膜浅层血管的缺陷和深层毛细血管网络的缺失 [ 6 ]
相关模型产品编号：S-KO-03341、S-KO-16572、S-CKO-03910。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
FZD4 相关 FEVR
FZD4 作为 Wnt 信号通路的受体，可通过结合 Wnt 蛋白来激活该通路，并促进视网膜血管的正常发育。 FZD4 突变导致其无法与 Wnt 蛋白结合，从而导致 Wnt 信号通路的抑制，这种异常会导致静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状。此外， FZD4 基因突变也可能通过影响 TGF- β信号通路和 Notch 信号通路等其他信号通路的调节，从而影响视网膜血管的发育和维护。以上两种机制可能共同导致了 FEVR 的发生或恶化 [7] 。与 N dp 敲除小鼠表型相似， Fzd4-KO 小鼠的视网膜和内耳的血管发育受到了极大的影响并且出现视网膜应激的表型。 Fz4 的缺失导致多个表型的出现，包括视网膜表面内皮细胞迁移的延缓，视网膜内的二级和三级血管分枝的消除，玻璃体血管系统程序性退化的极大延迟，并在耳蜗血管内产生渐进性扩大和退化以及小脑血管的渐进性紊乱等。此外， Fz4 缺失可能还会导致其他非血管方面的表型，如脑部退化和听力障碍 [8] 。
图 4 . Fzd4-KO 小鼠存在视网膜血管缺陷的表型 [ 8 ]
相关模型产品编号：S-KO-02141、S-KO-20205、S-CKO-02510。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
TSPAN12 相关 FEVR
TSPAN12 基因编码的跨膜蛋白同样也是 Wnt 信号通路中的一个重要成员， TSPAN12 可以与 FZD4 共同作用，参与 Wnt 信号通路的调节，促进视网膜血管的正常发育。 TSPAN12 的突变与 FZD4 突变导致的表型较为相似，都导致静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状，并通过影响 VEGF 和 Notch 等信号通路，来影响视网膜血管的发育和维护 [9] 。同样， Tspan12 基因敲除小鼠 拥有和 Fzd4 敲除小鼠相似的表型， 包括静脉瘤的形成、血管分支和血管消退 的 异常等视网膜内血管发育异常。此外， Tspan12 缺失还会导致小鼠出现视力障碍 、 视网膜缺血 以及 心脏异常、肝脏异常和骨骼畸形等其他器官和组织 的发育异常 [10] 。
图 5 . Tspan12-KO 小鼠存在微动脉瘤和玻璃体血管退化延迟等表型 [ 10 ]
相关模型产品编号：S-KO-08729、S-KO-24521、S-CKO-09848。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
LRP5 相关 FEVR
LRP5 作为 Wnt 信号通路的受体，可以通过结合 Wnt 蛋白来激活 Norrin/β-Catenin 信号通路 ，参与视网膜血管形成的调控。 LRP5 基因的功能缺失型导致其无法与 Wnt 蛋白结合，造成 Wnt 信号通路异常，导致视网膜血管的异常发育，包括静脉瘤的形成和视网膜缺血等症状，最终导致 FEVR 的发生。此外， LRP5 也参与调控骨密度和胆固醇代谢途径的调节， LRP5 基因的功能丧失突变会也导致骨质疏松 - 假瘤综合征（ OPPG ）。相反， LRP5 的功能增强突变会导致异常骨密度增高 [11] 。因此 LRP 基因敲除小鼠除表现为视网膜血管异常和视网膜发育不良等眼部疾病表型外，还呈现骨骼畸形和低骨密度等骨骼表型以及胆固醇代谢异常和高胆固醇血症等心血管表型 [12-14] 。与 Ndp 和 Fzd4 基因敲除小鼠相比， Lrp5 -KO 小鼠的视网膜病变视网膜更温和，且出现骨骼畸形和代谢失常等非视网膜血管 表型 。
图 6 . Lrp5-KO 小鼠的玻璃体血管退化存在缺陷 [ 12 ]
相关模型产品编号：S-KO-02910、S-KO-17707、S-CKO-18481。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
CTNNB1 相关 FEVR
CTNNB1 基因编码的β -catenin 蛋白是一种粘着连接蛋白，它与钙粘蛋白、α -catenin 共同组成粘附连接复合体，通过调控细胞生长以及细胞间的粘附，在上皮细胞层的构建与维持中起着重要作用。通常认为， CTNNB1 基因的缺失会导致 CTNNB1 综合征 ，这 是一种严重的神经发育障碍。 最近的研究发现 CTNNB1 基因 的某些 功能 缺失 突变 也会导致 伴痉挛性肌瘫和视力缺陷（ NEDSDV ）和家族性渗出性玻璃体视网膜病变（ FEVR ） 等视网膜缺陷疾疾病 [15-16] 。 在小鼠中的研究表明， C tnnb1 基因 全身性 敲除 的会导致 胚胎期死亡、胚胎发育异常、神经管缺陷、肝脏发育异常、肾脏发育异常 和 心脏发育异常等 严重表型的出现，但鲜有视网膜表型报道。最近的一项研究发现 内皮细胞特异性 C tnnb1 敲除会降低 Norrin/ β -catenin 通路的活性， 从而影响视网膜血管生成 。在该 小鼠模型中，视网膜血管生成受到抑制 ，表现出 FEVR 样表型 [17] ，此外，编码 α -catenin 的 C tnna1 基因的内皮细胞特异性缺失同样呈现除与 C tnnb1 缺失小鼠类似的 FEVR 样表型，也可用于该疾病的研究 [18] 。
图 7. 内皮细胞特异性 Ctnnb1 敲除的小鼠出现与 FEVR 类似 的 表型 [17]
相关模型产品编号：S-CKO-01559、S-CKO-01560。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
原文还提到Ctnna1内皮细胞条件性缺失模型：S-CKO-21810。该模型信息请结合产品详情和对应研究文献核对。
KIF11 相关 FEVR
KIF11 是独立于 Norrin/ β -Catenin 信号通路的另一个重要的 FEVR 致病基因，该基因编码的马达蛋白参与了细胞分裂和微管动力学等生物学过程。 KIF11 也是视网膜母细胞中的一个重要因子，能够调节微管动力学并参与视网膜血管的生长和分支。在人类中， KIF11 的失活突变与伴或不伴小头畸形的视网膜血管低下和以淋巴水肿，脉络膜视网膜发育不良，小头畸形和 / 或智力低下的不同组合为特征的多器官综合征有关。研究表明，一些 FEVR 患者体内 KIF11 的突变可能影响其视网膜血管的发育和稳定，但具体机制未知。因此， K if11 基因敲除小鼠模型已被用来研究 KIF11 基因突变与 FEVR 之间的关系。 最近的一项研究表明内皮细胞 特异性 Kif11 敲除会 导致 小鼠 视网膜血管系统严重发育迟缓 和 小脑脉管系统轻度发育迟缓 [19] 。内皮细胞 Kif11 -c KO 小鼠的 表型与内皮细胞 C tnnb1-c KO 小鼠 非常相似 ，进一步证明 KIF1 1 缺失与 FEVR 之间的密切联系 。
图 8. 早期内皮细胞特异性 Kif11 敲除的小鼠的视网膜血管生长严重迟缓 [19]
相关模型产品编号：S-CKO-03251。请以对应详情页所列品系与模型信息为准。
FEVR小鼠模型与研究资源
赛业生物罕见病研究资源
基因编辑小鼠
小鼠基因编辑模型在罕见病机制研究和药物研发评价中起着重要作用，赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑小鼠品系，可提供包括 NDP ， FZD4 和 LRP5 等在内的多种基因敲除或条件性敲除罕见病研究小鼠模型。同时也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务，加速您的课题研究。
下表保留原文提及的模型基因与KO/cKO类型，并依据《Cyagen中文站核心页面》商城列表为产品编号逐一添加详情链接。相同基因或模型类型出现多个编号时，请分别核对对应详情页。
| 疾病类型 | 致病基因 | 模型类型 | 产品编号 | 原文提及的研究表型/关注点 |
|---|---|---|---|---|
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Ndp | KO/cKO | S-KO-03341 S-KO-16572 S-CKO-03910 | 视网膜浅层血管发育延迟、深层血管网络缺失及微动脉瘤样病变 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Fzd4 | KO/cKO | S-KO-02141 S-KO-20205 S-CKO-02510 | 视网膜及内耳血管发育异常；涉及血管迁移、分支和退化等表型 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Tspan12 | KO/cKO | S-KO-08729 S-KO-24521 S-CKO-09848 | 视网膜血管发育异常、微动脉瘤及玻璃体血管退化延迟等 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Lrp5 | KO/cKO | S-KO-02910 S-KO-17707 S-CKO-18481 | 视网膜血管与玻璃体血管退化表型，并涉及骨骼和代谢相关表型 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Ctnna1 | cKO | S-CKO-21810 | 原文提及与Ctnnb1缺失模型相似的FEVR样表型 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Ctnnb1 | KO/cKO | S-KO-01347 S-CKO-01559 S-CKO-01560 | 内皮细胞特异性缺失可呈现FEVR样视网膜血管表型 |
| 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR） | Kif11 | KO/cKO | S-KO-02779 S-CKO-03251 | 内皮细胞特异性缺失可导致视网膜血管发育迟缓 |
模型表型为原文所引研究中的描述。基因、遗传策略、组织特异性及具体品系信息请以产品详情页为准；不同模型不能仅根据名称视为等同。
参考文献
[1] “Familial Exudative Vitreoretinopathy (FEVR).” EyeWiki. American Academy of Ophthalmology, 6 July 2023. https://eyewiki.aao.org/Familial_Exudative_Vitreoretinopathy_(FEVR).
[2] Ranchod TM, Ho LY, Drenser KA, Capone A Jr, Trese MT. Clinical presentation of familial exudative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2011 Oct;118(10):2070-5.
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相关模型与研究资源
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围绕本文的 FEVR 相关基因、视网膜血管发育机制及小鼠模型研究，可结合 iCyagen 梳理候选基因、模型类型和研究问题。具体模型适用性和研究结论仍需结合原始文献、产品验证资料及实验条件核实。
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常见问题
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是什么？
FEVR是一组遗传性视网膜疾病，主要特点是视网膜血管生成异常、周边视网膜血管化不完全，并可能继发视网膜缺血及新生血管相关改变。
FEVR的临床表现是否相同？
不完全相同。原文指出，FEVR临床表现往往不对称，同一家庭受影响成员之间也可存在明显差异；轻度患者可能无症状，重度患者可能出现严重视力损害。
哪些基因与FEVR相关？
原文列出NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11、RCBTB1、CTNNB1和JAG1等相关基因，并引用文献说明其与病例比例的关联；具体基因谱应结合相应研究和检测背景理解。
Norrin/β-catenin信号通路与FEVR有什么关系？
原文介绍Norrin与FZD4、LRP5及TSPAN12等组分协同参与视网膜血管发育调控；相关基因功能异常可能影响信号调节并与视网膜血管发育异常相关。
Ndp、Fzd4、Tspan12和Lrp5小鼠模型的主要表型是什么？
原文分别描述了Ndp模型的视网膜血管发育延迟及深层血管缺失、Fzd4和Tspan12模型的视网膜血管异常、以及Lrp5模型的眼部和骨骼等表型；详细描述见对应基因章节。
研究FEVR时如何选择小鼠模型？
可先依据研究目标确定候选基因或信号环节，再结合全身敲除或条件性模型、目标组织、关注表型和产品详情页所列模型信息进行筛选。不同模型不能仅按基因名称互相替代。
CTNNB1和KIF11模型有什么研究特点？
原文分别介绍了内皮细胞特异性Ctnnb1敲除与Kif11敲除的视网膜血管表型，并指出KIF11与Norrin/β-catenin通路的关系不同。选择时应以研究问题和模型详情为准。
FEVR目前如何处理？
原文提到激光治疗和玻璃体切割等方法可用于缓解症状和保护视力。具体诊疗需由眼科专科医生结合临床分期及个体情况评估。
