Journal for ImmunoTherapy of Cancer
CD163+巨噬细胞重编程驱动乳腺癌脑转移免疫逃逸
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该研究揭示了乳腺癌脑转移中免疫微环境的空间重塑机制，特别是CD163+巨噬细胞在免疫抑制性微环境形成中的核心作用，为设计靶向TAM家族和CD47-SIRPA轴的联合免疫治疗策略提供了直接依据。
文献概述
本文《Spatial immune atlas of breast cancer brain metastasis reveals CD163+ macrophage reprogramming associated with immune escape》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了乳腺癌脑转移（BrM）组织中免疫微环境的空间异质性与细胞互作网络。通过整合成像质谱流式（IMC）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组（ST）多组学数据，研究构建了高分辨率的免疫图谱，揭示了从免疫许可到免疫抑制微环境的转变过程。研究进一步验证了GAS6-AXL/MERTK和CD47-SIRPA等信号轴在促进免疫逃逸中的功能，为克服当前免疫治疗耐药提供了新思路。背景知识
乳腺癌脑转移是导致患者死亡的重要原因，尤其在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）亚型中发生率高达30–50%。尽管系统性治疗不断进步，脑转移灶对现有免疫检查点抑制剂的响应率极低，主要受限于血脑屏障、特殊神经免疫微环境及肿瘤细胞的免疫逃逸机制。目前对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在脑转移中的空间分布与功能状态仍缺乏系统认知，尤其是CD163+巨噬细胞是否驱动免疫抑制尚不明确。本研究通过高维空间多组学解析，精准定位CD163+巨噬细胞在免疫抑制性微环境（CN9）中的结构与功能角色，揭示其与T细胞耗竭、上皮-间质转化（EMT）及免疫检查点通路的协同作用，为靶向髓系细胞的联合治疗提供了机制基础。
研究方法与核心实验
研究采用39-plex成像质谱流式（IMC）技术对20个原发性乳腺癌（BC）和40个脑转移（BrM）组织区域进行空间蛋白组分析，结合公共scRNA-seq（n=22）和空间转录组（ST）数据进行跨平台整合。通过无监督聚类识别出九大细胞类群，并定义了10种细胞邻域（CN），其中CN1为免疫许可微环境，CN9为侵袭-免疫抑制微环境。空间邻域分析揭示BrM中CN1显著减少而CN9扩增，且CD163+巨噬细胞在CN9中富集。进一步通过scRNA-seq注释验证APOE+对应于CD163−CD11b−巨噬细胞，而C1QC+、SPP1+等亚群对应CD163+巨噬细胞，确认其免疫抑制表型。
在机制层面，研究利用配体-受体互作分析发现GAS6-AXL/MERTK、CD47-SIRPA、NECTIN2-TIGIT和PGE2-EP4等信号轴在CN9中显著激活。为验证其功能，作者构建了4T1-Luc乳腺癌脑转移小鼠模型，进行AXL抑制剂R428和CD47抗体单药或联合治疗。结果显示联合治疗显著抑制肿瘤生长，增强免疫细胞浸润，并减少CD163+巨噬细胞比例，同时CSF蛋白组显示IL-1和T细胞共刺激通路激活，证实靶向TAM和CD47可重塑免疫微环境。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为理解乳腺癌脑转移免疫逃逸提供了空间分辨的机制框架，强调CD163+巨噬细胞重编程是免疫抑制微环境形成的核心。这一发现对药物开发具有重要指导意义，支持靶向TAM家族（如AXL、MERTK）与CD47-SIRPA轴的联合疗法，可能克服当前免疫治疗耐药问题。
在临床监测方面，CN9微环境特征（如CD163+巨噬细胞密度、PD-L1表达、T细胞耗竭标志物）可作为潜在生物标志物，用于预测免疫治疗响应。此外，研究建立的多组学整合分析流程可推广至其他实体瘤脑转移研究，推动疾病建模向空间多维化发展，助力开发更贴近临床实际的动物模型和类器官系统。
结语
该研究通过整合空间多组学技术，系统描绘了乳腺癌脑转移免疫微环境的动态重塑过程，揭示了CD163+巨噬细胞在构建免疫抑制性微环境（CN9）中的中心作用。这一发现不仅解释了脑转移灶对现有免疫治疗响应不佳的机制，也为开发靶向髓系细胞的联合免疫策略提供了坚实依据。从实验室到临床，该研究为设计新型AXL抑制剂与CD47抗体组合疗法提供了预临床证据，推动了从“描述性图谱”到“功能性干预”的转化。未来，基于CN9特征的生物标志物开发将有助于精准筛选受益人群，提升治疗响应率。此外，该空间解析框架可广泛应用于其他难治性转移灶研究，为改善乳腺癌患者总体生存提供新路径。此工作标志着向个体化、空间解析的癌症免疫治疗迈出了关键一步，有望重塑相关疾病的照护体系。
