Axl-KO 基因敲除小鼠

Axl是一种属于TAM受体酪氨酸激酶家族的蛋白，与多种生物学过程相关。Axl受体酪氨酸激酶与主要配体Gas6的相互作用已被证明与多种恶性肿瘤的进展有关。最近，Axl的表达过度已成为对靶向抗癌药物获得性耐药的关键分子决定因素。Axl的激活是过度表达依赖性的，并通过复杂的细胞内第二信使网络控制癌症进展的许多特征，包括增殖、迁移、对细胞凋亡的抵抗和生存。Axl已被证明会影响临床上有意义的终点，包括大多数肿瘤类型的转移复发和生存[1]。

Axl是一种受体酪氨酸激酶，属于TAM家族，具有高亲和力配体生长抑制特异性蛋白6（GAS6）。Gas6/AXL信号通路与肿瘤细胞生长、转移、侵袭、上皮-间质转化（EMT）、血管生成、药物抵抗、免疫调节和干细胞维持有关。已开发出不同的针对AXL的治疗剂，通常包括小分子抑制剂、单克隆抗体（mAbs）、核苷酸适体、可溶性受体以及几种天然化合物。本综述首先全面讨论了AXL的结构、功能、调节和信号通路。然后，我们强调了最近针对AXL治疗癌症的策略。AXL靶向药物，无论是作为单一药物还是与常规化疗或其他小分子抑制剂联合使用，都可能提高许多患者的生存率。然而，未来需要对AXL分子信号网络和强大的预测生物标志物进行更多研究，以选择可能从临床获益的患者并避免潜在的毒性[2]。

AXL是TAM（TYRO3、AXL和MERTK）受体酪氨酸激酶家族（RTKs）的成员，其异常表达与癌症患者的临床病理特征和不良预后相关。越来越多的证据支持AXL在癌症发生和进展、药物抵抗和治疗耐受中的作用。最近的研究表明，降低AXL表达可以减弱癌症细胞的药物抵抗性，这表明AXL可能是抗癌症药物治疗的潜在靶点。本综述旨在总结AXL的结构、调节和激活机制以及表达模式，尤其是在耐药癌症中的表达模式。此外，我们将讨论AXL在介导癌症药物抵抗中的多功能性以及AXL抑制剂在癌症治疗中的潜力[3]。

许多信号通路在癌细胞和宿主肿瘤微环境中失调。异常的受体酪氨酸激酶（RTK）通路促进癌症的发展、进展和转移。因此，许多针对RTK的治疗干预措施已被积极追求。Axl是一种属于Tyro3、Axl、MerTK（TAM）亚家族的RTK。Axl结合高亲和力配体生长抑制特异性6（Gas6），Gas6属于维生素K依赖性蛋白家族。Gas6/Axl信号通路已被证明在许多癌症类型中促进进展、转移、免疫逃逸和治疗抵抗。针对Gas6和Axl的治疗剂已被开发，并且当这些剂单独使用或与其他治疗联合使用时，在临床前和临床环境中都观察到有希望的结果。本综述审查了目前针对癌症中Gas6/Axl通路的疗法，并讨论了已评估的临床前和临床的Gas6-和Axl靶向剂[4]。

当前的冠状病毒病2019（COVID-19）大流行对全球公共卫生构成了挑战。负责这种病毒病原体的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）通过其刺突（S）糖蛋白与宿主受体ACE2结合，介导膜融合和病毒进入。虽然ACE2作为SARS-CoV-2受体的作用是明确的，但研究表明，ACE2在各种人体组织中的表达极低，尤其是在呼吸道。因此，可能存在其他宿主受体和/或共受体，它们促进SARS-CoV-2进入呼吸系统细胞。在这项研究中，我们发现酪氨酸蛋白激酶受体UFO（AXL）与SARS-CoV-2 S的N端结构域特异性相互作用。使用SARS-CoV-2病毒假型和真正的SARS-CoV-2，我们发现HEK293T细胞中AXL的过表达促进SARS-CoV-2进入的效率与ACE2过表达一样，而敲除AXL显著降低了H1299肺细胞和人原发性肺上皮细胞中的SARS-CoV-2感染。可溶性人重组AXL阻止了表达高水平AXL的细胞中的SARS-CoV-2感染。AXL的表达水平与COVID-19患者支气管肺泡灌洗液细胞中的SARS-CoV-2 S水平密切相关。总的来说，我们的研究结果表明AXL是SARS-CoV-2的新型候选受体，它可能在促进人类呼吸系统病毒感染中发挥重要作用，并表明它可能是未来临床干预策略的潜在靶点[5]。

急性髓系白血病（AML）的分子基础的理解进展已经产生了新的治疗靶点。Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是AML中最常突变的基因之一， FLT3基因的突变与总体生存率较差相关。AXL在FLT3的激活中发挥作用，并已被证明与AML的发病机制有关。这里报道的研究评估了一种新型FLT3/AXL抑制剂gilteritinib在AML细胞和动物模型中阻断突变FLT3的能力。初步激酶研究表明，gilteritinib是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，对FLT3和AXL具有高度选择性，而对c-KIT的活性较弱。gilteritinib在MV4-11和MOLM-13细胞以及表达突变FLT3的Ba/F3细胞中，对内部串联重复（FLT3-ITD）和FLT3-D835Y点突变表现出强大的抑制活性。此外，gilteritinib还抑制了这些检测中的FLT3-F691突变，尽管程度较小。此外，gilteritinib在细胞和动物模型中均降低了FLT3及其下游靶标的磷酸化水平。在体内，gilteritinib在口服给药后高水平的分布在外移植肿瘤中。FLT3活性降低和gilteritinib高肿瘤内分布转化为 FLT3驱动AML的异种移植和骨髓内移植模型中的肿瘤消退和生存率提高。在用gilteritinib治疗的鼠模型中未观察到明显的毒性。这些结果表明，gilteritinib可能是用于治疗FLT3突变阳性AML的重要下一代FLT3抑制剂[6]。

受体酪氨酸激酶（RTKs）在人类皮肤癌的起始和进展中起着关键作用，然而，某些RTKs的重要性仍未得到充分理解。在本期中，Sensi等人对RTK Axl在黑色素瘤中的表达和功能提供了新的见解。调查人员表明，Axl经常在黑色素瘤细胞系中表达，特别是在突变NRAS携带的细胞系中，并且Axl通过其配体Gas6的激活可能通过自分泌和旁分泌机制发生。来自Axl表达细胞系的基因特征与已发表的具有高度转移潜力的低分化肿瘤特征相似。从功能上讲，Axl对于Axl表达的黑色素瘤细胞系的侵袭和迁移特性是必需的。这些数据强调，应研究靶向Gas6-Axl信号轴的策略，以抑制低分化黑色素瘤的促转移特性[7]。

AXL信号通路与肿瘤生长以及癌症的不良预后有关。在这里，我们重点介绍了针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗中AXL的最新策略。AXL在许多癌症中的生存、转移和治疗抵抗中起着关键作用。包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和可溶性受体在内的各种AXL靶向疗法已进入临床开发阶段。值得注意的是，AXL抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用显示出早期的希望；然而，需要进一步了解预测生物标志物和治疗顺序。基于其在肿瘤生长和药物抵抗中的作用，AXL代表了肿瘤学中的有希望的疗法。正在进行的临床试验的结果将为AXL抑制剂的作用提供有价值的见解，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用[8]。

AXL是一种常与多种人类癌症相关的受体酪氨酸激酶。与配体Gas6（生长抑制特异性蛋白6）一起，AXL正在成为神经内分泌发育和功能的重要调节因子。对Gas6结合的反应的AXL信号传导影响脑、垂体和性腺水平的神经内分泌结构和功能。在发育过程中，AXL已被确定为促性腺激素释放激素（GnRH）产生的一种上游抑制剂，并在GnRH神经元从嗅觉原基迁移到前脑中发挥关键作用。AXL与生殖疾病有关，包括某些形式的特发性低促性腺激素性腺功能减退症，并且有证据表明，AXL对正常的精子发生是必需的。在这里，我们强调了描述AXL/Gas6信号传导机制的研究，重点关注与神经内分泌功能相关的分子通路，包括健康和疾病。通过这样做，我们旨在提供一个关于已知AXL/Gas6信号传导机制的简洁说明，以确定当前的知识差距并激发未来的研究[9]。

Axl是一种受体酪氨酸激酶（RTK），属于TAM（Axl、Mer、Tyro3）家族，在受到生长抑制特异性6（Gas6）的刺激后，参与了多种信号转导级联反应。Axl在许多器官中广泛表达，如巨噬细胞、内皮细胞、心脏、肝脏和骨骼肌。AXL的过表达和激活与促进化疗抵抗、细胞增殖、侵袭和转移相关，在许多人类癌症中，如乳腺癌、肺癌和胰腺癌。因此，Axl抑制剂的研究和开发对加强癌症治疗方法具有重要意义，尤其是解决药物抵抗问题。近年来，Axl抑制剂越来越受到研究人员的关注。本综述讨论了近年来Axl抑制剂的研究进展[10]。

综上所述，AXL是一种重要的受体酪氨酸激酶，参与多种生物学过程，包括癌症的发生和进展。AXL的异常表达与癌症患者的临床病理特征和不良预后相关。越来越多的证据支持AXL在癌症发生和进展、药物抵抗和治疗耐受中的作用。AXL在多种癌症中广泛表达，并已被证明会影响临床上有意义的终点，包括大多数肿瘤类型的转移复发和生存。针对AXL的治疗剂，包括小分子抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和可溶性受体，已进入临床开发阶段。AXL抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用显示出早期的希望，为癌症治疗提供了新的策略。然而，需要进一步了解AXL分子信号网络和强大的预测生物标志物，以选择可能从临床获益的患者并避免潜在的毒性。