Cd47-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Cd47-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-02707

品系全称

C57BL/6NCya-Cd47em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-16423-Cd47-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cd47-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-02707) were purchased from Cyagen.
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基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
CD47 antigen (Rh-related antigen, integrin-associated signal transducer)
基因别称
9130415E20Rik,B430305P08Rik,IAP,Itgp
染色体号
Chr 16 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_010581 | Ensembl: ENSMUST00000084838
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~8
敲除长度
~30.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:96617Homozygous mutation of this gene results in a reduced CD3+ fraction of peripheral lymphocytes and inability to clear infection by E.coli. Mutant animals are otherwise normal in appearance, survival, and fertility.
CD47,也称为集群分化47(Cluster of Differentiation 47),是一种广泛表达的细胞表面受体,主要在细胞表面发挥免疫调节功能。CD47通过与一系列配体,包括血栓性蛋白1(TSP-1)、信号调节蛋白α(SIRPα)、整合素和SH2结构域结合的蛋白酪氨酸磷酸酶底物1(SHPS-1)等相互作用,调节巨噬细胞的细胞吞噬作用、中性粒细胞的迁移和树突状细胞、T细胞和B细胞的激活。研究表明,多种类型的癌症细胞会表达高水平的CD47,以逃避免疫系统的攻击,因此CD47已成为癌症治疗的重要靶点。

研究表明,CD47在维持免疫系统稳态中发挥着重要作用。研究发现,CD47与多种免疫相关分子,如PD-L1(程序性死亡配体1)等,在肿瘤细胞表面共同表达,共同调控肿瘤免疫微环境。例如,MYC癌基因编码的转录因子在多种人类癌症中过表达,能够直接结合CD47和PD-L1基因的启动子区域,调控它们的表达水平。MYC基因的抑制能够降低CD47和PD-L1的表达,增强抗肿瘤免疫反应。反之,当MYC基因被抑制,但肿瘤细胞强制表达CD47或PD-L1时,免疫反应会受到抑制,肿瘤继续生长[1]。

EGFR基因的突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中常见,EGFR突变会导致下游ERK和AKT信号通路的持续激活,进而上调c-Myc和NF-κB转录因子的表达,这些转录因子能够结合CD47基因的启动子区域,促进CD47的表达。EGFR突变的NSCLC细胞系中,巨噬细胞的细胞吞噬作用受损,而CD47阻断能够恢复巨噬细胞的吞噬能力,增强肿瘤细胞的杀伤作用。此外,CD47阻断与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗在免疫正常和免疫缺陷的小鼠模型中都显示出协同的抗肿瘤活性[2]。

研究表明,CD47的表达水平与卵巢癌患者的预后和免疫微环境密切相关。CD47在卵巢癌中表达上调,并且与较差的总生存期和无进展生存期相关。CD47的表达水平与卵巢癌的免疫微环境浸润密切相关,特别是与调节性T细胞(Treg细胞)、单核细胞、巨噬细胞和T细胞耗竭等免疫细胞浸润相关。此外,CD47在不同类型的细胞和卵巢癌的原发灶和转移灶中的表达水平存在差异,这可能导致卵巢癌的免疫微环境异质性[4]。

放射治疗(RT)是胶质母细胞瘤的标准治疗方法之一,但放疗会引起免疫抵抗机制,如CD47和PD-L1的上调。研究人员开发了一种名为B-LNP的脂质纳米颗粒,能够同时与CD47和PD-L1结合,并负载STING激动剂diABZI。B-LNP/diABZI能够阻断CD47和PD-L1,并促进肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用。此外,B-LNP/diABZI还能够促进T细胞的募集和抗肿瘤反应。在胶质母细胞瘤的动物模型中,B-LNP/diABZI与放疗联合使用能够协同促进脑肿瘤的消退和免疫记忆的形成[3]。

研究表明,ATR介导的DNA修复信号通路能够上调CD47和PD-L1的表达,从而限制放疗诱导的免疫原性。在放疗后,CD47和PD-L1的表达上调,通过结合SIRPα和PD-1,抑制抗原呈递细胞的吞噬作用,限制肿瘤相关抗原的交叉呈递和先天免疫激活。研究发现,放疗后CD47和PD-L1的表达上调在各种人类实体肿瘤细胞中均有发生。直肠癌患者在接受新辅助放疗后,放疗反应差的患者CD47水平显著升高。放疗与SIRPα和PD-1阻断联合治疗能够逆转放疗后的适应性免疫抵抗,促进肿瘤相关抗原的交叉呈递,增强T细胞活化和多样性,显著提高放疗反应率,延长生存期[5]。

CD47不仅在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用,还参与调节肿瘤细胞的其他生物学过程,如增殖和转移。研究发现,CD47在结直肠癌中表达上调,并且与较差的预后相关。CD47通过稳定烯醇化酶1(ENO1)蛋白,抑制其泛素化降解,进而促进糖酵解活性和ERK的磷酸化,从而促进结直肠癌细胞的增殖和转移。CD47与ENO1的联合表达为结直肠癌患者的预后提供了可靠的预测生物标志物[6]。

肠道微生物群在肿瘤免疫治疗中也发挥着重要作用。研究发现,肠道微生物群能够通过STING信号通路促进CD47免疫治疗的效果。例如,双歧杆菌能够积累在肿瘤组织中,通过STING信号通路增强局部抗CD47免疫治疗的效果。系统给予双歧杆菌能够将其积累在肿瘤组织中,将非响应小鼠转化为响应抗CD47免疫治疗的小鼠。局部给予双歧杆菌能够有效刺激STING信号通路,并在抗CD47治疗后增强树突状细胞的交叉呈递作用[7]。

综上所述,CD47在肿瘤免疫逃逸、免疫微环境调控、肿瘤细胞生物学过程和肠道微生物群介导的免疫治疗中发挥着重要作用。CD47的靶向治疗在多种癌症中显示出良好的应用前景,有望为癌症患者提供新的治疗策略。

参考文献:
1. Casey, Stephanie C, Tong, Ling, Li, Yulin, Eilers, Martin, Felsher, Dean W. 2016. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. In Science (New York, N.Y.), 352, 227-31. doi:10.1126/science.aac9935. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26966191/
2. Hu, Li-Yang, Zhuang, Wei-Tao, Chen, Mao-Jian, Zhang, Li, Fang, Wen-Feng. 2024. EGFR Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Up-Regulation of CD47. In Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 19, 1186-1200. doi:10.1016/j.jtho.2024.03.019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38553005/
3. Zhang, Peng, Rashidi, Aida, Zhao, Junfei, Miska, Jason, Lesniak, Maciej S. 2023. STING agonist-loaded, CD47/PD-L1-targeting nanoparticles potentiate antitumor immunity and radiotherapy for glioblastoma. In Nature communications, 14, 1610. doi:10.1038/s41467-023-37328-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36959214/
4. Yu, Lan, Ding, Yi, Wan, Ting, Huang, He, Liu, Jihong. 2021. Significance of CD47 and Its Association With Tumor Immune Microenvironment Heterogeneity in Ovarian Cancer. In Frontiers in immunology, 12, 768115. doi:10.3389/fimmu.2021.768115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34966389/
5. Hsieh, Rodney Cheng-En, Krishnan, Sunil, Wu, Ren-Chin, Rudqvist, Nils-Petter, Curran, Michael A. 2022. ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer. In Science immunology, 7, eabl9330. doi:10.1126/sciimmunol.abl9330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35687697/
6. Hu, Tuo, Liu, Huashan, Liang, Zhenxing, Wu, Xianrui, Lan, Ping. 2020. Tumor-intrinsic CD47 signal regulates glycolysis and promotes colorectal cancer cell growth and metastasis. In Theranostics, 10, 4056-4072. doi:10.7150/thno.40860. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32226539/
7. Shi, Yaoyao, Zheng, Wenxin, Yang, Kaiting, Weichselbaum, Ralph R, Fu, Yang-Xin. . Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling. In The Journal of experimental medicine, 217, . doi:10.1084/jem.20192282. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32142585/