Nature Metabolism
基于转录组推断MASLD连续进展轨迹并开发血浆可及生物标志物

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该研究通过整合肝脏转录组与血浆蛋白组数据，构建了MASLD的连续分子轨迹模型，为MASLD机制研究和非侵入性分期提供了新范式，显著提升疾病监测的分辨率与可操作性。

 

文献概述

本文《A data-driven framework reconstructs the molecular continuum of human MASLD progression》，发表于《Nature Metabolism》杂志，系统探讨了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）从单纯性脂肪变性向脂肪性肝炎、纤维化乃至肝细胞癌的连续进展过程。作者利用肝脏组织的转录组数据，通过伪时间排序方法重建了MASLD的分子轨迹，并进一步整合血浆蛋白组数据，开发出可在临床中非侵入性定位患者疾病阶段的生物标志物面板。研究突破了传统基于组织学静态分期的局限，为理解MASLD异质性和动态演变提供了高分辨率框架。

背景知识

MASLD是全球范围内最常见的慢性肝病，影响近三分之一的西方人群，其表型谱从单纯性脂肪变性延伸至MASH、肝纤维化和肝细胞癌，但目前临床评估仍依赖于肝活检和半定量评分系统（如NAS评分），存在采样误差、观察者间变异和不可重复性等瓶颈。尽管已有非侵入性指标如FIB-4、ELF和FibroScan用于纤维化评估，但其对早期分子事件的敏感性不足。近年来，单细胞测序和空间转录组技术揭示了肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞和免疫浸润在疾病进展中的复杂互作，但缺乏将这些动态变化整合为连续轨迹的系统性框架。本研究的切入点在于利用伪时间排序方法，将横断面数据转化为连续分子进程，并锚定至血浆蛋白水平，实现机制驱动的非侵入性分期，解决了从机制研究到临床转化的桥梁问题。

 

针对MASLD及代谢性疾病的动物模型研究，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（MASH）等代谢相关疾病模型，支持基因敲除、基因敲入和饮食诱导等多种造模方式，助力疾病机制研究与新药开发。此外，还提供代谢疾病药效评价平台，涵盖体内药效评价、体外研发服务及药物作用机制研究，为代谢性疾病药物研发提供全流程支持。

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研究方法与核心实验

研究基于两个已发表的MASLD队列（UCAM/VCU）的肝脏RNA-seq数据（n=136），采用伪时间排序算法（如Monocle或Slingshot）对患者进行排序，构建了反映MASLD进展的分子轨迹。该轨迹与肝活检中的脂肪变性、气球样变、炎症和纤维化等病理特征高度相关（Pearson R=0.96–1.0），验证了其生物学合理性。为提高模型泛化能力，作者在EPoS和Gubra两个独立队列中验证了由145个基因组成的签名，该签名通过随机森林模型筛选获得，涵盖ECM-受体相互作用、TGF-β信号通路、IL-17信号通路等关键通路。进一步，结合肝脏-血浆配对蛋白组数据，筛选出57个在血浆中可检测且与肝脏分子轨迹相关的基因，构建了非侵入性生物标志物面板。

关键结论与观点

• 通过伪时间排序重建的MASLD分子轨迹与组织学严重程度高度一致，表明MASLD进展具有共享的分子连续体，为超越静态分期提供了数据基础。
• 145基因签名在多个独立队列中准确预测疾病阶段，且在纵向数据中能反映病情退变，说明该轨迹具有跨人群和跨时间的泛化能力，支持其用于机制研究。
• 滑动窗口分析揭示了HNF4A、SREBF1、TGF-β通路基因等的动态调控模式，发现SRF和SMAD7的阶段性变化，提示肝细胞去分化和纤维化启动的早期分子事件，为药物靶点发现提供线索。
• 57基因血浆生物标志物面板在多个队列中预测晚期纤维化AUC达0.86，显著优于FIB-4和三基因面板，且能连续定位患者在疾病轨迹上的位置，为临床监测提供了高精度工具。
• 该57基因面板中近半数基因在GWAS中与代谢、心血管和肝病相关，且多个基因可被现有药物靶向（如COL3A1、CXCL9、SERPINE1），提示其在精准治疗中的转化潜力。

研究意义与展望

该研究将MASLD从“阶段性疾病”重新定义为“连续分子进程”，为理解疾病异质性提供了新视角。其建立的轨迹模型可作为统一参考框架，整合多组学数据（如甲基化、代谢组），揭示驱动事件的时序关系。57基因面板的临床转化有望替代或补充肝活检，实现大规模筛查和动态监测，尤其适用于药物临床试验的患者分层和疗效评估。

从机制角度看，研究揭示了肝星状细胞激活、免疫微环境重塑和代谢重编程的协同演变，提示联合靶向多通路可能更有效。未来可结合空间转录组验证细胞互作网络，并利用类器官模型模拟轨迹中的关键节点，进行药物筛选。

 

为支持MASLD相关生物标志物和药物靶点的体外功能验证，赛业生物提供全面的细胞技术服务，包括基因敲除细胞系、点突变细胞系和过表达细胞系构建服务，适用于基因功能研究、药物靶点验证和疾病机制探索。同时提供多种肿瘤细胞系及体内移植药效模型构建服务，支持肿瘤药效评价和药物开发，助力从分子发现到体内验证的转化研究。

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结语

本研究通过数据驱动方法重构了MASLD的连续分子进展轨迹，突破了传统病理分期的静态局限，揭示了疾病进程中转录调控、信号通路与细胞重塑的有序激活。其开发的57基因血浆生物标志物面板不仅在多个队列中优于现有临床评分，还能连续定位患者在疾病谱中的位置，为非侵入性精准分期提供了强大工具。这一框架将促进MASLD从“描述性分类”向“机制性建模”转变，为药物开发提供动态靶标验证平台，并有望在临床实践中实现早期干预和个体化治疗。未来，该轨迹模型可整合遗传背景（如PNPLA3、TM6SF2）、代谢表型和肠道菌群数据，构建更全面的MASLD进展预测系统，真正实现从“实验室发现”到“临床照护”的闭环。

 

Ioannis Kamzolas, Thodoris Koutsandreas, Charlie George Barker, Antonio Vidal-Puig, and Evangelia Petsalaki. A data-driven framework reconstructs the molecular continuum of human MASLD progression. Nature Metabolism.