Journal of Clinical Oncology
GUCY2C靶向CAR-T细胞治疗转移性结直肠癌的I期临床研究

小赛推荐：

该研究为微卫星稳定型结直肠癌提供了新的免疫治疗策略，提示GUCY2C可作为实体瘤CAR-T治疗的可行靶点，对相关领域的靶点选择和剂量优化具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Guanylyl Cyclase 2C–Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了靶向GUCY2C的CAR-T细胞在经多线治疗失败的转移性结直肠癌患者中的安全性和初步疗效。研究采用剂量递增与扩展设计，为CAR-T在实体瘤中的应用提供了关键临床数据。

背景知识

转移性结直肠癌（mCRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，尤其在微卫星稳定（MSS）患者中，免疫检查点抑制剂疗效有限，三线及以上治疗的客观缓解率仅为1.6%-4.7%，存在显著未满足的临床需求。尽管CAR-T在血液系统肿瘤中取得突破，其在实体瘤中的应用仍受限于肿瘤异质性、免疫抑制微环境及靶点选择导致的“脱靶-在靶”毒性。GUCY2C（鸟苷酸环化酶2C）在所有阶段的结直肠癌中稳定表达，且在正常组织中局限于肠上皮顶端膜，这一空间限制使其成为理想的靶点。本研究正是基于这一特性，开发了名为IM96的GUCY2C-CAR-T细胞，旨在克服实体瘤CAR-T治疗的瓶颈，探索其在晚期mCRC患者中的可行性。

 

针对结直肠癌研究，赛业生物提供多种基因敲除小鼠模型，包括Apc、Msh2、Mlh1等关键肿瘤抑制基因模型，适用于研究结直肠癌的发生机制、药物靶点验证及免疫治疗响应。通过条件性敲除技术，可实现肠道特异性基因失活，精准模拟人类疾病进程，助力构建更贴近临床的动物模型。

了解更多

 

研究方法与核心实验

研究采用单中心、开放标签的I期临床试验设计，包含3+3剂量递增和剂量扩展阶段。20例经组织学确认GUCY2C阳性且接受过至少二线治疗的mCRC患者纳入研究，接受淋巴清除后输注不同剂量的自体IM96 CAR-T细胞（DL1至DL4）。通过流式细胞术监测外周血CAR-T扩增（Cmax、Tmax、持续性），并采用RECIST 1.1标准评估疗效，同时记录不良事件（CTCAE 5.0）和细胞因子释放综合征（CRS）等毒性。

关键结论与观点

• 在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），推荐DL3（12×10⁸ CAR-T细胞）为扩展剂量，表明GUCY2C-CAR-T具有良好的安全性和耐受性，支持在后续研究中采用该剂量水平。
• 在DL3组中，客观缓解率（ORR）达40.0%，中位无进展生存期（mPFS）为7.0个月，显著优于现有三线治疗方案，提示GUCY2C-CAR-T在特定剂量下具有显著抗肿瘤活性，为实验方向中的剂量优化提供了直接依据。
• 中高GUCY2C表达患者的ORR达50.0%，mPFS为9.0个月，表明靶点表达水平与疗效正相关，提示未来应通过IHC筛选高表达患者以提高应答率，强化了GUCY2C作为疗效预测生物标志物的潜力。
• CAR-T细胞的Cmax与肿瘤反应显著相关（P=0.0103），且高剂量组Cmax显著高于低剂量组（P=0.0200），说明体内扩增是疗效的关键决定因素，提示可通过优化T细胞产品或预处理方案来增强扩增。
• 主要不良事件为3级腹泻（55.0%）和3级CRS（5.0%），均为可控的“脱靶-在靶”毒性，与GUCY2C在正常肠上皮的表达一致，提示需关注肠道毒性管理，但未影响总体安全性评价。

研究意义与展望

该研究为CAR-T治疗实体瘤提供了重要临床证据，表明通过合理选择组织受限抗原如GUCY2C，可实现有效且可控的抗肿瘤反应。其成功为开发针对其他消化道肿瘤的CAR-T疗法奠定了基础，推动了药物开发中对实体瘤靶点的重新评估。

研究中CAR-T扩增与疗效的强关联提示未来应探索增强T细胞持久性的策略，如引入共刺激结构域或联合免疫调节药物。此外，抗原逃逸在进展病灶中被观察到，支持开发双靶向CAR-T以克服异质性，这对疾病建模和联合治疗设计具有指导意义。

从临床转化角度看，该疗法为难治性mCRC患者提供了新的希望，尤其对MSS患者群体。未来需在更大规模研究中验证疗效，并探索与PD-1抑制剂等联合方案，以提升应答持久性，推动其进入临床监测和治疗指南。

 

为支持结直肠癌免疫治疗研究，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于开发高亲和力、低免疫原性的抗GUCY2C抗体药物。该平台结合AI辅助筛选，加速先导抗体的发现与优化，适用于单克隆抗体、双特异性抗体及CAR-T靶点验证等创新疗法的开发。

了解更多

 

结语

本研究展示了靶向GUCY2C的CAR-T细胞在转移性结直肠癌患者中的安全性和显著疗效，尤其是在12×10⁸剂量水平下，ORR达到40%，mPFS达7.0个月，远超现有三线治疗。这一成果不仅验证了GUCY2C作为实体瘤免疫治疗靶点的可行性，也为CAR-T在非血液系统肿瘤中的应用开辟了新路径。研究强调了靶点选择、剂量优化和生物标志物筛选的重要性，提示未来应结合患者GUCY2C表达水平进行个体化治疗。尽管存在肠道毒性等挑战，但其可控性支持进一步临床开发。该工作为mCRC，特别是MSS型患者，提供了一个极具潜力的治疗选项，有望重塑晚期结直肠癌的照护体系，成为继化疗、靶向和免疫治疗之后的又一支柱性疗法。

 

Changsong Qi, Chang Liu, Jifang Gong, Jian Li, and Lin Shen. Guanylyl Cyclase 2C–Targeted Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology.