人源靶点×自带生长激素缺乏症表型！GHR人源化大鼠让PK与PD评估一次搞定

目录

• 导语：为什么 GHR 人源化模型值得关注
• 一、GHR 是生长激素信号的关键入口
• 二、疾病需求与药物形式正在同步升级
• 三、GH-GHR 物种屏障为何是研发瓶颈
• 四、赛业 hGHR(SD) 大鼠的设计逻辑
• 五、模型验证：表达、表型与信号证据链
• 六、模型应用价值与研究入口
• FAQ

一、GHR 是生长激素信号的关键入口

GHR 基因编码的生长激素受体（GHR）属于细胞因子受体超家族，广泛分布于肝脏、骨骼、肌肉、脂肪以及免疫细胞中，其中肝脏表达最为丰富。其胞外结构域负责与 GH 结合，胞内结构域则进一步触发信号转导。

当 GH 与 GHR 结合后，受体发生二聚化并激活 JAK2，继而通过 JAK-STAT、MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 等通路调控生长、分化与代谢，并最终促进肝脏分泌 IGF-1。也正因为 GHR 位于整条信号轴的入口位置，它既是疾病发生的重要节点，也是药物开发的核心靶点。

图2 GH-IGF 调控轴及 GH 信号通路

二、疾病需求与药物形式正在同步升级

GHR 功能缺失突变是 Laron 综合征的重要病因，患者通常表现为身材矮小、GH 水平高而 IGF-1 低，并对 GH 替代治疗不敏感。对于更广泛的 GHD 人群，GH 替代疗法仍是临床标准，但更长给药间隔和更平稳的 IGF-1 曲线已成为下一代药物的明确方向。

当前，长效 GH、VHH 基础的超长效 GH 模拟物、GHR 拮抗剂以及靶向 GHR 的 ASO 药物都在持续推进。与此同时，肢端肥大症等 GH 过量相关疾病也为 GHR 拮抗策略提供了明确应用场景。这些新药形式虽然机制各异，但都对“人源 GHR 靶点的真实体内验证”提出了更高要求。

三、GH-GHR 物种屏障为何是研发瓶颈

GH 与 GHR 的结合具有明确的物种特异性。人源 GH 与人源 GHR 之间的关键相互作用并不能被常规啮齿类系统完整复现，这意味着许多依赖人源表位识别的抗体、拮抗剂、小核酸药物，甚至不含 GH 序列的激动性模拟物，都难以在普通小鼠或大鼠中直接进行有效药效评价。

现有模型通常各有短板。GHR 敲除模型可模拟疾病表型，但缺少人源药靶；普通靶点人源化模型解决了识别问题，却往往没有稳定疾病背景；若再通过额外杂交引入致病状态，则周期更长、背景更复杂、解释成本更高。

图3 Pegvisomant 在人 GHR 与啮齿类 GHR 上的活性存在明显差异

四、赛业 hGHR(SD) 大鼠的设计逻辑

赛业生物 hGHR(SD) 大鼠（产品编号：CR008）将大鼠 Ghr 基因 2 号外显子及部分 2 号内含子序列替换为嵌合式人源序列，使模型同时兼顾靶点识别与体内信号传递的可用性。

更重要的是，这一设计天然带来疾病表型。由于大鼠内源性 GH 无法有效激活嵌合受体的人源胞外域，纯合 hGHR(SD) 大鼠可稳定呈现 GH 不敏感或 GHD/Laron 综合征样表型。因此，这一模型不需要额外造模，即可同时回答“药物是否作用于人源靶点”和“疾病本身如何变化”两个核心问题。

图4 hGHR(SD) 大鼠构建策略

五、模型验证：表达、表型与信号证据链

hGHR(SD) 大鼠已完成较系统的模型验证，并形成了从表达层、器官表型层到下游信号层的完整证据链。

在表达层面，纯合鼠多组织可检测到 hGHR 转录本，同时未检测到鼠源 Ghr，说明人源化序列已完成替换并稳定表达；在表型层面，纯合动物体型更小、体重显著下降、肝脏等脏器重量降低，并伴随脂肪分布异常，符合 GH 信号受损后的典型病理特征；在信号层面，下游关键效应分子 Igf1 的表达显著下降，进一步验证 GH-GHR-IGF-1 轴受阻。

图5 hGHR(SD) 大鼠的体型、器官、脂肪分布及下游信号验证结果

六、模型应用价值与研究入口

hGHR(SD) 大鼠将人源靶点与疾病背景整合到同一只动物中，为 GHD、Laron 综合征、肢端肥大症以及 GHR 相关肿瘤研究提供了更有临床预测意义的平台。对于靶向人源 GHR 的抗体、拮抗剂、长效 GH 或超长效 GH 模拟物而言，这类模型尤其适合作为临床前药效和安全性评价的重要桥梁。

如果研究重点在同类人源化大鼠平台与转化应用，还可继续阅读 AGT/REN人源化大鼠模型 与 世界高血压日丨从人源化大鼠模型到创新疗法的科研突围 等相关文章，拓展不同靶点在药物评价中的应用思路。

FAQ

参考文献

1. Jin H, Sun G, Shen H, et al. Discovery and optimization of a pH-responsive ultra-long-acting VHH-based growth hormone mimetic. mAbs. 2026.

2. An M, Zhang H, Ma Q, et al. Gensci134, a long-acting GHR-agonistic VHH-Fc fusion protein, demonstrates sustained GH-mimetic activity in preclinical models. ENDO 2026.

3. Dehkhoda F, Lee CMM, Medina J, Brooks AJ. The Growth Hormone Receptor: Mechanism of Receptor Activation, Cell Signaling, and Physiological Aspects. Front Endocrinol. 2018.

4. Ranke MB, Wit JM. Growth hormone - past, present and future. Nat Rev Endocrinol. 2018.

5. Mastromauro C, Giannini C, Chiarelli F. Short stature related to Growth Hormone Insensitivity in childhood. Front Endocrinol. 2023.