AGT/REN人源化大鼠模型：探索高血压发病机制及新型疗法评估
高血压，素有“沉默杀手”之称，是全球最常见的慢性疾病之一，也是导致全球过早死亡的主要原因，影响着超过10亿人口[1]。此外，高血压是心脏病、中风、肾病等多种严重疾病的主要风险因素。尽管现有多种降压药物，但仍有大量患者难以达到理想的血压控制水平。因此，深入探究高血压的发病机制并开发更有效的治疗方法，是医学界面临的紧迫挑战。为此，赛业生物推出多款高血压研究人源化大鼠模型，旨在为攻克这一难题提供有力支持！
图1 高血压具有全身广泛性影响[2]
认识血压调节的关键“角色”：AGT和REN
血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）和肾素（Renin, REN）是肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）的核心组成部分，在血压调节中发挥着至关重要的作用[3]。
●AGT：主要由肝脏表达，是RAS系统的限速底物。在血压降低时，AGT被REN切割，启动一系列后续生理反应，最终升高血压[4-5]。AGT基因的突变与原发性高血压的易感性密切相关。
●REN：主要由肾脏的肾小球旁细胞合成和分泌，是RAS系统的关键限速酶，负责催化AGT水解生成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。AngⅠ随后被血管紧张素转化酶（ACE）转化为活性更强的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ通过收缩血管和刺激醛固酮分泌提升血压[4-5]。REN基因的功能缺陷与多种遗传性肾病相关。
AGT与REN协同作用，共同维持血压、体液和电解质稳态，是高血压研究的关键靶点。
图2 肾素-血管紧张素系统（RAS）的经典和反调节途径[5]
AGT与REN在高血压中的作用：
从基因层面到动物模型
RAS系统的过度激活是高血压发生发展的重要机制之一。AGT和REN的异常表达或活性升高会导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成过多，进而引起血管收缩、水钠潴留，最终导致血压升高。多项研究表明，AGT基因多态性与高血压易感性相关，血浆AGT水平也与血压呈正相关。REN水平异常同样是高血压的重要诱因。研究已证实AGT基因突变显著增加原发性高血压的易感性，并与肾小管发育不全等病理状态关联[5-7]。REN基因的异常同样与多种遗传性肾病相关，进一步凸显了其在维持体内稳态中的关键作用[7-9]。既往研究已通过构建过表达AGT和/或REN的动物模型来模拟人类高血压，例如同时过表达人AGT和人REN的小鼠表现出高血压症状[10-11]。这些动物模型为深入理解RAS系统在高血压发生发展中的作用以及筛选降压药物提供了有力工具。这些研究发现不仅揭示了RAS系统在高血压中的核心作用，也为开发靶向疗法奠定了基础。
图3 REN和AGT双转基因小鼠用于妊娠相关高血压的研究[12]
赛业生物高血压研究
AGT/REN人源化大鼠
相较于小鼠，大鼠因其更大的体型、更易于进行血压测量和手术操作，以及在心血管生理方面与人类的相似性，常被认为更适合用于模拟和研究高血压等心血管疾病[13]。为满足高血压研究的迫切需求，赛业生物开发了三款人源化大鼠模型：SD-Rosa-hAGT大鼠（产品编号：CR004）、SD-H11-hREN大鼠（产品编号：CR009）及SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠（产品编号：CR007）。这些模型采用人源化技术，将人类AGT和REN基因整合到大鼠的ROSA26和H11安全位点，旨在模拟人类高血压的关键病理生理特征，是药物研发和机制研究的理想工具。
部分验证数据如下（详见品系说明书）。
●SD-Rosa-hAGT大鼠
ELISA检测显示，9周龄SD-Rosa-hAGT大鼠血清中成功检测到人源AGT蛋白表达，而野生型（WT）大鼠无此表达。
图4 雄性和雌性9周龄SD-Rosa-hAGT大鼠与野生型大鼠血清中人源AGT蛋白表达检测（n=5）
●SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠
RT-qPCR检测显示，9周龄雄性和雌性SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠肝脏中人源AGT基因显著表达，肾脏中人源REN基因显著表达。
图5 SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠与野生型大鼠肝脏和肾脏的基因表达检测（9周龄，n♂=5，n♀=4）
综上所述，SD-Rosa-hAGT&H11-hREN双基因人源化大鼠（产品编号：CR007）成功实现了人类AGT和REN基因在大鼠体内的稳定过表达。得益于此类人源基因过表达特性，该模型特别适用于评估靶向人类AGT或REN的创新疗法，例如小核酸药物（siRNA和ASO）的靶点抑制或敲低效果。该模型本身无高血压表型，但结合AAV-REN过表达、L-NAME诱导或血管紧张素II输注等其他方案，可获得稳定的高血压表型，从而更好地模拟人类疾病状态以用于靶向AGT/REN治疗药物的临床前药效评估。
