世界高血压日丨从人源化大鼠模型到创新疗法的科研突围
在第21个世界高血压日（5月17日）到来之际，高血压防治领域传来了新进展：礼来制药研发的口服小分子GLP-1药物Orforglipron胶囊正式通过中国国家药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，靶向成人肥胖或超重患者的高血压治疗。
这一进展不仅表明了代谢性疾病与心血管疾病交叉领域药物研发迈出重要一步，更将公众视线再次聚焦于全球高血压防控的严峻现状——全球已有多达三分之一的成年人患有高血压，我国患者规模更是高达2.45亿，且与肥胖、糖尿病等代谢疾病及心脑血管疾病的共病率持续攀升，严重危害人类健康。
高血压治疗与药物研发：从传统疗法到新型靶点
目前，降压治疗主要依赖利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等传统药物，然而，这些传统药物在降压效果、依从性等方面仍存在不足。
近年来，新型降压药物研发取得进展，聚焦精准干预机制与延长疗效周期。如靶向血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）的小干扰RNA（siRNA）疗法zilebesiran，单剂量给药后可使血压显著降低且效果持续长达6个月。此外，双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan、NPR1受体激动剂、GLP-1和GIP受体激动剂等新型药物也在研发和临床试验中展现出一定的降压潜力。
动物模型：破译高血压发病机制的"活体密码"
精确阐明高血压发病机制，寻找新的有效治疗策略一直是临床的迫切需求和研究热点。构建能够精准模拟疾病特征的动物模型，是研究病理机制、验证药物靶点的有效途径。为满足这一需求，赛业生物开发了三款人源化大鼠模型：SD-Rosa-hAGT大鼠（产品编号：CR004）、SD-H11-hREN大鼠（产品编号：CR009）及SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠（产品编号：CR007）。这些模型采用人源化技术，将人类AGT和REN基因整合到大鼠的ROSA26和H11安全位点，旨在模拟人类高血压的关键病理生理特征，是药物研发和机制研究的理想工具。
部分验证数据如下
SD-Rosa-hAGT大鼠
ELISA检测显示，9周龄SD-Rosa-hAGT大鼠血清中成功检测到人源AGT蛋白表达，而野生型（WT）大鼠无此表达。
图1 雄性和雌性9周龄SD-Rosa-hAGT大鼠与野生型大鼠血清中人源AGT蛋白表达检测（n=5）
SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠
RT-qPCR检测显示，9周龄雄性和雌性SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠肝脏中人源AGT基因显著表达，肾脏中人源REN基因显著表达。
图2 SD-Rosa-hAGT&H11-hREN大鼠与野生型大鼠肝脏和肾脏的基因表达检测（9周龄，n♂=5，n♀=4）
综上所述，SD-Rosa-hAGT&H11-hREN双基因人源化大鼠（产品编号：CR007）成功实现了人类AGT和REN基因在大鼠体内的稳定过表达。得益于此类人源基因过表达特性，该模型特别适用于评估靶向人类AGT或REN的创新疗法，例如小核酸药物（siRNA和ASO）的靶点抑制或敲低效果。该模型本身无高血压表型，但结合AAV-REN过表达、L-NAME诱导或血管紧张素II输注等其他方案，可获得稳定的高血压表型，从而更好地模拟人类疾病状态以用于靶向AGT/REN治疗药物的临床前药效评估。
除基因编辑模型外，赛业生物还可提供代谢及心血管疾病相关诱导模型的构建及药效服务，包括生理生化指标检测、病理学分析、组织器官收集等，全方位评价药物疗效。
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