世界炎症性肠病日 | 迎战IBD：疾病模型与治疗靶点

今年5月19日是第16个世界炎症性肠病（IBD）日，值此之际，我们再次聚焦这一影响全球数百万人的慢性、复发性肠道炎症疾病。IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），严重影响患者的生活质量。在中国，IBD患者数量持续攀升，预计到2025年将超过150万 ^[1]。这一健康挑战促使研究人员持续探索IBD的复杂发病机制，并开发创新的临床前动物模型，以推动新疗法研发，进而改善患者预后。

 

 

图1. 1950年-2024年全球IBD流行病学演变示意图 ^[2]。

 

IBD小鼠模型：研究疾病机制与评估疗效的关键工具

小鼠模型因其操作相对简便、遗传背景清晰及与人类生理的高度相似性，已成为IBD研究的重要工具。IBD的发病涉及遗传、免疫和环境因素的复杂相互作用。相应地，IBD小鼠模型的构建主要基于三大策略：破坏肠道上皮屏障、激活异常免疫反应和改变微生物平衡 ^[3]。常用的IBD小鼠模型包括化学诱导模型、基因编辑模型和免疫细胞转移模型。

 

1. 化学诱导模型：便捷高效的研究工具

化学诱导模型通过向小鼠给予葡聚糖硫酸盐（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）等特定化学刺激物，直接损伤肠道黏膜屏障，诱发急性或慢性肠道炎症。这类模型旨在模拟人类IBD的部分关键临床及病理特征。此类模型因操作相对简便、诱导周期较短、成本效益高及表型可重复性较好等优势，已成为IBD发病机制探索和候选药物初步筛选中的广泛应用工具。下表概述了三种常用化学诱导IBD模型的疾病机制、核心优势、主要局限性及其各自最适宜的研究应用领域 ^[4-6]。

 

图2. 不同化学诱导IBD模型的对比。

 

赛业生物凭借深厚的技术积累和丰富的实践经验，能够为科研人员提供稳定、可靠且高度标准化的化学诱导IBD模型构建与表型分析服务。

赛业生物化学诱导IBD模型资源与服务：以葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎模型为例

图3. 赛业生物DSS诱导IBD小鼠模型研究案例。

 

2. 基于免疫系统人源化（HIS）小鼠的IBD模型

尽管化学诱导模型为IBD研究提供了重要工具，但在模拟疾病的异质性、慢性病程以及人类免疫系统复杂响应方面仍存在局限性 [7-8]。为深入探究免疫系统在IBD中的作用并评估免疫疗法的效果，构建具有人类免疫系统（HIS）的人源化IBD模型已成为重要的研究方向 [8-11]。赛业生物基于huHSC-NKG-ProF全谱系人类免疫细胞重建小鼠（产品编号：C001543），通过DSS诱导，成功建立了更贴近人类免疫环境的IBD模型。

 

 

图4. 基于DSS诱导及huHSC-NKG-ProF小鼠构建的人源化IBD模型。

 

3.基因编辑模型：探索IBD的遗传基础

基因编辑模型通过靶向IBD相关基因，为研究疾病的遗传基础和特定信号通路提供了重要工具 [4-6]。

白细胞介素10（IL-10）缺陷小鼠模型：该模型因缺乏免疫抑制因子IL-10，对肠道微生物产生异常反应，从而自发形成慢性结肠炎，其病理特征与人类CD相似，且疾病发生高度依赖肠道菌群。然而，IL-10缺陷在人类IBD中较为罕见，且此模型易受微生物环境和遗传背景的影响。该模型主要用于研究IL-23/Th1通路、JAK信号以及肠道菌群在自发性炎症中的作用。

核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）缺陷小鼠模型：NOD2突变与人类CD风险相关。NOD2缺陷模型通常不自发产生结肠炎，但在特定刺激下对肠道炎症更为易感。该模型为研究CD的遗传因素、NOD2功能及其与肠道微环境、上皮屏障和免疫反应的相互作用提供了工具。其局限性在于，模型不自发致病的特性限制了其在自发性炎症研究中的应用，并且NOD2在CD中的确切作用仍复杂且存有争议。

其他基因编辑模型：包括TCRα缺陷小鼠（用于研究肠道菌群与自发炎症的相互作用）、MDR1a/b缺陷小鼠（用于研究肠道菌群及药物反应）以及Gαi2缺陷小鼠（用于研究T细胞在UC中的作用）等，分别应用于IBD不同方面的研究。

 

图5. 赛业生物IBD研究相关基因编辑模型。

 

4.免疫细胞转移模型：精准研究免疫驱动的炎症
免疫细胞转移模型通过将特定免疫细胞移植至免疫缺陷小鼠体内，用以构建由特定免疫细胞驱动的炎症模型。其中最常见的为CD4+CD45RBhigh T细胞转移模型：即将健康小鼠的幼稚CD4+CD45RBhigh T细胞转移至免疫缺陷小鼠（如Rag1或Rag2 KO小鼠）体内。受体小鼠因缺乏T/B细胞而无法控制转移的幼稚T细胞增殖和分化，导致T细胞驱动的慢性结肠炎和/或小肠炎症，病理特征类似人类IBD。

 

• 优势：适用于研究肠道炎症的早期免疫事件、特定T细胞亚群（包括Treg）的作用以及T细胞靶向疗法。
• 局限性：需要免疫缺陷受体，不能完全代表人类复杂的免疫系统；小鼠与人类菌群存在差异；细胞分离成本较高。
• 应用：研究T细胞在慢性肠道炎症中的作用、Treg功能及免疫调节策略。

 

图6. 免疫细胞过继转移IBD模型常用的免疫缺陷小鼠。

 

IBD治疗靶点：从机制到临床的精准干预
IBD治疗的核心在于控制炎症，以实现并维持临床缓解。近年来，生物制剂和小分子靶向药物的发展显著提高了治疗水平。这些药物通过精确靶向炎症通路中的关键分子或细胞发挥作用。主要治疗靶点及相关药物机制概述如下：

 

• 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：作为促炎细胞因子，驱动IBD炎症发生。抗TNF-α抗体通过结合并阻断TNF-α与其受体结合，抑制炎症信号传导，促进黏膜愈合。

 

• 整合素（Integrins）：介导白细胞向炎症组织的迁移；其中，α4β7整合素对淋巴细胞归巢肠道至关重要。抗整合素药物通过阻断整合素与其配体结合，选择性抑制炎症细胞迁移，从而减轻局部炎症。

 

• 白细胞介素-12/23（IL-12/IL-23）：调节Th1和Th17细胞，在IBD发病中作用显著。靶向IL-12/IL-23共有的p40亚基或IL-23 p19亚基的药物，能阻断相关信号通路，抑制促炎作用。

 

• Janus激酶（JAK）：参与多种细胞因子信号传导的关键激酶。JAK抑制剂通过抑制JAK亚型活性，广泛阻断细胞因子信号，发挥抗炎作用。

 

• 肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）：作为新兴靶点，通过其受体DR3促进炎症和纤维化。靶向TL1A可阻断其与DR3结合，抑制炎症和纤维化信号，尤其适用于对现有治疗应答不佳的患者。

 

图7. IBD常见治疗靶点及代表性临床药物示意 [14]。

 

多样化的IBD动物模型为研究疾病机制和评估潜在疗法提供了重要工具。结合对关键治疗靶点（如TNF-α、整合素、IL-12/IL-23、TL1A等）分子机制的深入理解，有助于开发更为精准且高效的治疗策略。赛业生物针对IBD关键靶点开发了一系列人源化小鼠模型，旨在助力加速相关发病机制的研究与创新药物的开发进程。

 

图8. 赛业生物IBD相关治疗靶点人源化小鼠模型。

 

参考文献
[1]Kaplan GG. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;12(12):720-7.
[2]Kaplan GG et al.; GIVES-21 Research Group. Nature. 2025 Apr 30.
[3]Gonzalez-Acera M et al.; TRR241 IBDome Consortium; Hegazy AN et al. Gut. 2025 Apr 29:gutjnl-2024-333729.
[4]Baydi Z et al. ScientificWorldJournal. 2021 Dec 13;2021:7479540.
[5]Lee CH et al. Intest Res. 2023 Jul;21(3):295-305.
[6]Katsandegwaza B et al. Int J Mol Sci. 2022 Aug 19;23(16):9344.
[7]Ciorba MA et al. Inflamm Bowel Dis. 2024 May 23;30(Suppl 2):S5-S18.
[8]Weß V et al. Int J Mol Sci. 2023 Aug 2;24(15):12348.
[9]Negi S et al. Cells. 2021 Jul 21;10(8):1847.
[10]Coupe B et al. Journal of Crohn's and Colitis, Volume 19, Issue Supplement_1, January 2025, Page i606. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae190.0376
[11]Verhaeghe C et al. Int J Mol Sci. 2023 Mar 29;24(7):6419.
[12]Neurath MF. Nat Rev Immunol. 2024 Aug;24(8):559-576.
[13]Cai Z et al. Front Med (Lausanne). 2021 Dec 20;8:765474.
[14]Bretto E et al. Biomedicines. 2023 Aug 11;11(8):2249.