国际亨廷顿舞蹈症关爱日｜破解“致命舞步”：创新人源化模型如何推动药物研发
今天（5月15日）是国际廷顿舞蹈症关爱日，其设立不仅是为唤起公众对患者的关注，同时也凸显了攻克这一疾病的迫切需求。这种被称为“舞蹈症”的疾病，让患者在不自主的肢体动作中逐渐失去对身体的控制，就像被无形的绳索牵引着，一步步走向运动能力、认知功能的衰退。全球每十万人中就有3人正经历着这样的痛苦，而他们面对的，依然是医学上未解的难题。
亨廷顿舞蹈症的致病机理
亨廷顿（HTT）是一种与亨廷顿舞蹈症（HD）相关的疾病基因，HTT基因在包括中枢神经系统在内的全身各组织器官中广泛表达，是机体正常发育所必需的。HTT基因编码区5’端附近含有一段多态性的三核苷酸（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，CAG）重复序列，在翻译过程中形成聚谷氨酰胺（polyQ）。
亨廷顿舞蹈症是一种以纹状体神经元丢失为特征的神经退行性疾病，是由HTT基因中三核苷酸（CAG）重复序列的错误表达引起的，当CAG重复大于35时会导致polyQ异常扩增，直接导致HTT蛋白片段错误折叠，与大量蛋白质异常互作并积聚在细胞核和神经终末，从而影响神经传导、细胞内蛋白运输和线粒体功能等，最终导致神经功能失调和退化。
亨廷顿舞蹈症的药物研发
近年来聚焦于靶向突变亨廷顿蛋白（mHTT）的清除或功能修正，主要的治疗策略包括基因沉默疗法（如罗氏的ASO药物Tominersen和Wave Life Sciences的RNAi疗法WVE-003）、小分子药物（如PTC518促进mHTT降解或ANX005抑制神经炎症）以及基因编辑技术和干细胞移植等前沿探索。尽管Tominersen的Ⅲ期临床试验未达预期，但其为靶点验证提供了关键数据。当前研发重点正转为优化递送系统（如AAV载体穿透血脑屏障）、探索联合疗法（如蛋白清除与抗炎协同）等方向。随着碱基编辑等新技术的应用和适应性临床试验的推进，亨廷顿症治疗领域正逐步突破挑战，向更具针对性的精准治疗迈进。
hHTT Q150基因敲入模型
然而，要实现这些治疗策略的优化与突破，就必须基于对亨廷顿症病理机制的更深入解析，并建立能够精准模拟疾病特征的实验模型。为满足这一研究需求，我们开发了hHTT Q150基因敲入模型——FVB-hHTT Q150 KI小鼠（产品编号：I001019），通过基因编辑技术，将携带150个CAG重复的突变人源HTT基因序列敲入小鼠体内。据文献报道，该类小鼠表现为亨廷顿舞蹈症的病理特征及功能障碍表型，可用于亨廷顿舞蹈症治疗药物的开发筛选及安全性评价。
1、行为学测试：旷场实验
a.2月龄：
移动距离&中央区域停留时间比例
图1 野生型（WT）小鼠和FVB-hHTT Q150 KI小鼠在旷场实验中的移动距离（A-C）和中央区域停留时间比例（D-F）
中央区域移动速度&周边区域移动速度
图2 野生型（WT）小鼠和FVB-hHTT Q150 KI小鼠在旷场实验中的中央区域移动速度（A-C）和周边区域移动速度（D-F）
b.3月龄
移动距离&中央区域停留时间比例
图3 野生型（WT）小鼠和FVB-hHTT Q150 KI小鼠在旷场实验中的移动距离（A-C）以及在中央区域的时间占比（D-F）
中央区域移动速度&周边区域移动速度
图4 野生型（WT）小鼠和FVB-hHTT Q150 KI小鼠在旷场实验中的中央区域移动速度（A-C）和周边区域移动速度（D-F）
2、行为学测试：转棒实验（3月龄）
图5 野生型（WT）小鼠和FVB-hHTT Q150 KI小鼠在转棒实验中的潜伏期
3、14月龄抓力测试（Grip Strength）、转棒测试（Rotarod）和旷场测试（Open Field Test）
图6 14月龄hHTT-Q150 KI小鼠的抓力、转棒和旷场分析
