STTT（IF=81.2）丨山东大学团队发现治疗骨质疏松症的新靶点
骨质疏松症的核心问题之一，是骨形成与骨吸收之间的动态平衡被打破。围绕这一过程，线粒体功能、氧化磷酸化与成骨分化之间的关系，正在成为越来越重要的研究焦点。
山东大学第二医院研究团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表研究，指出TRMT10C是调控成骨细胞分化和骨稳态的关键分子，并进一步筛选得到可缓解骨质疏松表型的小分子激动剂TM3。研究中使用的 Trmt10c flox小鼠 由赛业生物提供。
一、研究背景与科学问题
骨质疏松症在老年人及绝经后女性中高发，其发生与骨稳态失衡密切相关。BMSC在向成骨谱系分化过程中，细胞能量供应会从糖酵解转向氧化磷酸化，以提供充足ATP和代谢中间产物；而在衰老或病理条件下，成骨细胞线粒体功能障碍、OXPHOS活性降低，正是骨质疏松的重要诱因。
除转录调控外，线粒体RNA代谢的表观转录组调控同样会影响OXPHOS水平。TRMT10C作为线粒体tRNA甲基转移酶，已被报道参与mt-tRNA 5’端切割以及线粒体转录本m1A修饰，但其在骨骼生物学尤其是成骨分化中的作用长期缺乏系统研究。
图1 文献标题与研究主题示意图
二、研究材料与技术路线
研究团队将Osx-Cre小鼠与Trmt10c-flox小鼠杂交，构建了成骨前体细胞特异性Trmt10c敲除模型；同时建立OVX致骨质疏松小鼠模型和12月龄老年性骨质疏松小鼠模型。研究中采用ALP染色和茜素红染色评估成骨分化能力，通过eCLIP测序鉴定TRMT10C结合的线粒体RNA，并结合m1A-MAP测序绘制线粒体RNA甲基化修饰图谱。
在分子筛选方面，研究团队通过多轮计算机模拟筛选得到TRMT10C小分子激动剂TM3，并通过细胞热迁移实验（CETSA）和表面等离子共振（SPR）实验验证TM3与TRMT10C的直接结合。
技术路线可概括为四个关键步骤：明确TRMT10C与骨质疏松及成骨分化的关系；鉴定TRMT10C介导的mt-rRNA/mt-tRNA m1A修饰；构建Trmt10c cKO模型解析骨稳态调控作用；筛选并验证TRMT10C激动剂TM3的功能。
三、研究结果
1. TRMT10C与成骨分化呈正相关，在骨质疏松症中显著下调
在12周龄野生型小鼠中，Trmt10c在颅骨和长骨中高表达；在BMSC成骨分化过程中，TRMT10C蛋白水平随时间持续上升。无论在老年性骨质疏松模型、OVX模型还是骨质疏松患者BMSC中，TRMT10C表达均明显下降，提示其与成骨细胞功能和疾病进展密切相关。
2. TRMT10C催化mt-rRNA/tRNA的m1A甲基化修饰
Trmt10c敲降后，OXPHOS亚基的mRNA和蛋白水平均显著下降，同时伴随未加工线粒体前体转录本积累。eCLIP与m1A-MAP联合分析进一步显示，TRMT10C不仅作用于mt-tRNA和mt-mRNA，也能结合并催化mt-rRNA的m1A修饰，这一发现扩展了对TRMT10C分子功能的认知。
图2 TRMT10C催化mt-rRNA/tRNA的m1A甲基化修饰
3. 成骨前体细胞中Trmt10c缺失导致生长迟缓和骨质流失
Trmt10c cKO小鼠表现出生长迟缓、牙齿畸形和多处骨折；micro-CT与组织学分析提示其骨小梁数量、皮质骨厚度和骨矿物质密度下降，成骨细胞减少而脂肪细胞增加。尽管破骨细胞分化能力减弱，但整体结果仍说明TRMT10C是维持骨稳态不可或缺的关键分子。
4. TRMT10C激动剂TM3的筛选和功能验证
研究团队从30种候选化合物中筛选出TM3作为最优TRMT10C激动剂。CETSA和SPR实验支持TM3与TRMT10C直接结合，药代和急性毒性数据则表明其具备进一步体内评估的基础。
5. TRMT10C激动剂可促进成骨分化并预防骨质疏松症
在OVX致骨质疏松模型和老年性骨质疏松小鼠模型中，TM3均显著改善骨小梁数量、厚度和骨矿物质密度，并同步提高骨形成和骨吸收标志物水平，表明其可通过恢复线粒体功能和成骨程序缓解骨质流失。
图3 TM3减轻了卵巢切除术引起的骨质流失
四、研究结论与转化价值
这项研究证实，TRMT10C是骨形成和骨稳态的关键调节因子。它通过增强线粒体RNA加工与m1A依赖性表观转录组调控，上调OXPHOS亚基表达，促进氧化磷酸化和ATP生成，最终支持成骨分化与细胞增殖。
更重要的是，研究团队鉴定出的TRMT10C激动剂TM3，在两类骨质疏松模型中均显示出改善骨质流失的潜力，为骨代谢疾病的新靶点和新药路线提供了值得继续推进的研究基础。
图4 TRMT10C促进成骨细胞分化的作用机制示意图
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围绕这项研究，赛业生物已构建 Trmt10c KO小鼠 与 Trmt10c flox小鼠。如果您的项目需要结合条件性敲除策略进一步开展骨代谢或成骨分化研究，也可继续查看 Cre工具鼠模型资源入口。
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FAQ
因为它把TRMT10C与成骨分化、线粒体功能和骨稳态直接关联起来，并进一步给出了可验证的小分子激动剂路线。
成骨前体细胞特异性Trmt10c敲除模型帮助研究团队更精准地判断TRMT10C在骨形成过程中的细胞类型特异性作用。
建议优先结合Trmt10c相关模型详情页与Cre工具模型入口，进一步确定基因编辑路线、配繁设计和后续验证策略。
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