Journal for Immunotherapy of Cancer
泛癌种真实世界研究揭示免疫检查点抑制剂获得性耐药的免疫基因组驱动机制

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该研究通过大规模真实世界多组学数据系统比较了获得性与原发性耐药的分子特征，为免疫治疗耐药机制研究提供了全景式分析框架，提示后续应结合动态生物标志物监测优化耐药干预策略。

 

文献概述

本文《Pan-cancer analysis in the real-world setting uncovers immunogenomic drivers of acquired resistance post-immunotherapy》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了免疫检查点阻断（ICB）治疗后获得性耐药的分子机制。研究利用真实世界临床基因组数据，对非小细胞肺癌、头颈部鳞癌和三阴性乳腺癌等多种肿瘤类型进行了泛癌分析，揭示了获得性耐药与原发性耐药在肿瘤微环境和基因组改变上的根本差异。进一步分析显示，获得性耐药肿瘤具有持续的免疫炎症表型，且存在特定的基因突变选择，提示免疫编辑过程在耐药演化中的关键作用。

背景知识

目前，尽管免疫检查点抑制剂已成为多种晚期实体瘤的标准治疗，但大多数患者仍面临原发性或获得性耐药。肿瘤微环境（TME）的异质性、抗原呈递缺陷以及干扰素信号通路异常被认为是耐药的核心机制。然而，获得性耐药的动态演化过程仍不清晰，尤其是在多癌种背景下缺乏系统性比较。该研究聚焦于获得性耐药这一临床难题，利用真实世界数据克服了传统研究中样本获取困难的问题。通过整合DNA-seq和RNA-seq数据，研究旨在识别驱动耐药的体细胞突变和转录组特征，特别是B2M、TGFBR2、CYLD和RUNX1等基因的失活事件是否在免疫压力下被正向选择。此外，研究还关注耐药后生存差异的生物学基础，试图回答为何部分患者在进展后仍能维持较长生存期，从而为个体化免疫治疗策略提供新思路。

 

针对研究中发现的TGFBR2、CYLD和RUNX1等耐药相关基因突变，可利用赛业生物的基因敲除小鼠模型服务构建相应的基因修饰动物模型，用于模拟耐药表型并验证其在肿瘤免疫逃逸中的作用。通过条件性基因敲除技术，可在特定组织或细胞类型中实现基因失活，避免胚胎致死，从而深入研究这些基因在获得性耐药过程中的动态功能。

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研究方法与核心实验

研究基于Tempus AI平台的真实世界临床基因组数据库，构建了一个包含>5,000例接受ICB治疗的泛癌患者队列，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞癌（HNC）和三阴性乳腺癌（TNBC）。通过电子健康记录确定治疗反应：长期应答者、原发性耐药和获得性耐药。研究采用RNA-seq分析耐药肿瘤的转录组特征，并使用dndscv工具在DNA-seq数据中检测正向选择的突变。比较了获得性与原发性耐药在肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达、免疫浸润水平和免疫相关信号通路活性上的差异。为验证耐药特异性，还构建了化疗和TKI治疗的对照队列进行平行分析。

关键结论与观点

• 获得性耐药患者在疾病进展后仍表现出显著优于原发性耐药的生存优势，提示ICB诱导的初始免疫应答对后续病程具有持续影响。
• 获得性耐药肿瘤在进展后呈现普遍且稳定的免疫炎症TME特征，表现为T细胞和髓系细胞浸润增加、IFN-γ信号和炎症反应持续激活，而原发性耐药肿瘤则表现为免疫沙漠或排斥表型。
• 转录组分析显示，获得性耐药特异性上调OSM、CD70、IL16、STAT2、IRF4等免疫相关基因，支持ICB诱导的免疫压力持续存在。
• 基因组分析确认了B2M功能缺失突变在NSCLC获得性耐药中的选择性富集，且首次发现TGFBR2在NSCLC、CYLD在HNC、RUNX1在TNBC中发生功能缺失突变，这些改变在原发性耐药中未见显著富集。
• 这些获得性耐药相关突变在化疗或TKI治疗队列中未被选择，表明其为ICB特异性免疫编辑的结果。
• 携带TGFBR2 LoF的肿瘤表现出增强的IFN信号，而NFKBIA、FAT1、NOTCH1等突变则与免疫耗竭和促癌信号（如Myc、mTORC1）相关，揭示了不同耐药通路的异质性。
• RUNX1 LoF与EMT和M2巨噬细胞浸润相关，提示其可能通过促进免疫逃逸和侵袭性表型驱动耐药。

研究意义与展望

该研究首次在多癌种背景下系统描绘了获得性耐药的免疫基因组演化轨迹，强调了动态监测肿瘤免疫微环境的重要性。研究结果支持在疾病进展后仍存在免疫活性，提示联合靶向耐药相关通路（如TGF-β、NF-κB）可能恢复免疫应答。此外，识别出的耐药驱动基因可作为液体活检标志物用于早期预警和治疗调整。

从药物开发角度看，这些发现为设计克服耐药的下一代免疫疗法提供了新靶点。例如，针对CYLD缺失导致的免疫调节性树突状细胞富集，可探索靶向mregDC的干预策略。同时，研究强调需开发能反映真实世界耐药复杂性的动物模型，以验证这些机制并测试组合疗法。

 

为研究RUNX1或TGFBR2突变对肿瘤微环境的影响，可使用赛业生物的免疫系统人源化小鼠模型，将人源免疫细胞与携带特定基因突变的肿瘤细胞共同移植，构建更贴近人体免疫环境的PDX模型。该模型可用于评估靶向TGF-β或NF-κB通路的药物在恢复T细胞功能和抑制肿瘤进展中的疗效，为克服免疫治疗耐药提供临床前证据。

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结语

本研究通过对真实世界多组学数据的深度挖掘，系统揭示了免疫检查点抑制剂获得性耐药的泛癌种免疫基因组特征。研究发现，获得性耐药并非免疫系统的完全失败，而是表现为一个被ICB重塑、但仍保持炎症特征的动态肿瘤微环境。这种持续的免疫压力驱动了特定基因如B2M、TGFBR2、CYLD和RUNX1的功能缺失突变，这些改变通过不同机制——包括抗原呈递缺陷、免疫逃逸和促癌信号激活——共同促成耐药。值得注意的是，获得性耐药患者更长的进展后生存期，提示其免疫系统仍保有部分控制能力。这一发现为临床提供了关键启示：在疾病进展后，应避免立即停用免疫治疗，而应考虑基于分子特征的个体化联合干预。未来，将这些耐药驱动事件纳入常规监测体系，有望实现对耐药的早期识别与精准干预，从而显著改善免疫治疗患者的长期预后。该研究为构建更贴近临床现实的疾病模型和开发克服耐药的新型疗法奠定了坚实基础。

 

Mohamed Reda Keddar, Sebastian Carrasco Pro, Roy Rabbie, Adam Schoenfeld, and Martin L Miller. Pan-cancer analysis in the real-world setting uncovers immunogenomic drivers of acquired resistance post-immunotherapy. Journal for Immunotherapy of Cancer.