Spp1 基因敲除小鼠在肠道与肿瘤研究中有何作用？

在基础医学研究中，基因敲除小鼠模型是解析基因功能、探索疾病机制的“金钥匙”。今天为大家重点介绍Spp1敲除小鼠模型——这款模型在骨骼代谢、肠道稳态、肝脏疾病、肿瘤等多个研究领域均展现出独特应用价值。

肠道是Spp1表达的重要场所，Spp1敲除小鼠为研究肠道免疫稳态提供了关键工具。研究发现，Spp1可通过调控肠道上皮内淋巴细胞（IEL）的稳态，影响肠道黏膜免疫功能——Spp1敲除后，肠道CD8α+IEL细胞数量减少，且其活化与增殖能力下降，导致肠道对病原体的抵抗力减弱[1]。此外，在酒精诱导的肝损伤模型中，Spp1敲除小鼠的肠道屏障功能显著受损：肠道菌群失衡（如有益菌丰度降低）、肠道通透性增加，进而加重酒精诱导的肝脏炎症与纤维化[2]。这一发现提示，Spp1可能通过“肠道-肝脏轴”调控肝脏健康，为酒精性肝病的干预提供了新靶点[2]。

图1 WT和Spp-1−/−小鼠小肠（上方）和结肠（下方）的总IEL数值[1]

图2 将WT和OpnΔIEC小鼠喂食对照饮食或乙醇饮食6周以诱发酒精性肝病。肝脏H&E染色（绿色箭头，大泡性脂肪变性；黄色箭头，小泡性脂肪变性；红色箭头，炎症灶；CV，中央静脉；PV，门静脉）[2]

在胰腺癌研究中，Spp1被证实是维持胰腺癌细胞间质细胞命运的关键因子——Spp1敲除后，胰腺癌细胞的间质特性减弱，上皮-间质转化（EMT）过程受抑制，肿瘤的侵袭与转移能力显著下降[3]；利用Spp1敲除小鼠构建胰腺癌移植瘤模型，可进一步验证Spp1靶向治疗的潜在价值，为临床转化研究提供依据。

图3 Spp1WT/WT KPHETFCT和Spp1fl/fl KPHETFCT小鼠肝脏和肺转移图像。箭头表示转移[3]

早期研究发现，Spp1敲除小鼠的整体骨骼发育与结构无明显异常，但体外实验显示其破骨细胞形成能力显著改变——敲除Spp1后，破骨细胞的黏附、迁移及骨吸收活性下降，提示Spp1在破骨细胞功能调控中发挥关键作用[4]。后续高通量筛选研究进一步证实，Spp1敲除小鼠在骨骼矿化、钙稳态维持中存在潜在异常，可作为探索骨质疏松、骨硬化症等疾病机制的理想模型[5]。

图4 Opn+/−(B)和Opn−/−(A、C、D)动物的骨骼超微结构及免疫细胞化学[4]

在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病模型中，Spp1敲除小鼠展现出独特的炎症调控表型。研究发现，SLE模型小鼠中，CD153+CD4+滤泡辅助性T细胞会通过分泌Spp1促进疾病进展；而Spp1敲除后，这类衰老相关的免疫细胞数量减少，狼疮样症状（如自身抗体产生、肾脏损伤）显著缓解[6]。这提示Spp1可能成为自身免疫病免疫干预的新靶点。

图5 利用EGFP-OPN敲入小鼠在体内验证OPN在CD153SAT细胞中的表达[6]

从骨骼代谢到肠道免疫，从肿瘤微环境到自身免疫病，Spp1敲除小鼠凭借其基因功能的广泛性与模型的稳定性，已成为基础医学研究的重要工具。赛业生物开发了一系列标准化的Spp1基因编辑小鼠模型，小鼠现货提供，科研快人一步！

参考文献

[1]Nazmi A, Greer MJ, Hoek KL, Piazuelo MB, Weitkamp JH, Olivares-Villagómez D. Osteopontin and iCD8α Cells Promote Intestinal Intraepithelial Lymphocyte Homeostasis. J Immunol. 2020 Apr 1;204(7):1968-1981. doi: 10.4049/jimmunol.1901168. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32102904; PMCID: PMC7175606.