8 月 7 日是国际 SMA 关爱日。当前 SMA 领域的研发格局正在发生变化：已上市药物实现了从无到有的重要突破，但研发重点正逐步转向延长给药间隔、改善中枢与外周组织分布、降低长期用药安全风险，以及探索更早期干预策略，这类方向也越来越依赖 神经疾病模型与药效CRO综合解决方案 所覆盖的高预测效度模型体系。
这些方向对临床前模型的预测效度提出了更高要求。传统小鼠模型与人类 SMN2 剪接背景之间的物种差异，正在成为优化策略高效验证的重要瓶颈，因此研究者也更关注 RDDC 罕见病数据中心 与人源化模型协同带来的研究效率提升。
一、SMN2 剪接调控的深层挑战
已上市的 ASO 药物通过靶向 ISS-N1 位点促进 SMN2 exon 7 包含，提高功能性 SMN 蛋白表达水平。但不同化学修饰形式在组织半衰期、细胞摄取效率、组织分布与长期暴露方面存在显著差异，模型若无法保留完整的人源 SMN2 剪接调控元件，就很难在早期筛选中准确区分分子间真实活性梯度，这也是 小核酸药物评价模型—B6-hSMN2(SMA)小鼠 持续受到关注的原因。
同样，口服小分子剪接修饰剂也面临中枢与外周组织暴露差异问题，因此需要一个既能保留人源剪接背景、又能支持外周与中枢药效动力学关联评估的模型系统，也可结合 SMN1基因敲除小鼠与脊髓性肌萎缩症(SMA) 的疾病背景理解其研究意义。
二、患者异质性与拷贝数分层
大部分 SMA 患者携带 SMN1 纯合缺失，但 SMN2 拷贝数在人群中呈 1 至 6 个分布，且拷贝数与疾病严重程度呈明确负相关。这意味着临床前研究若只依赖单一模型，很难直接外推至不同患者亚群中的真实响应。
更理想的做法，是在一致遗传背景上获得不同 SMN2 拷贝数模型谱系，用于比较候选分子在重症与轻症分层中的药效差异、剂量-效应曲线变化与更长期的治疗窗口，这类思路也与 HUGO-GT全基因组人源化模型助力小核酸药物研发 所强调的人源化研究逻辑相呼应。
三、模型构建策略与品系组合
若研究目标聚焦剪接调控分子的活性评估，原位替换策略更有助于保留上下游调控元件并减少位置效应带来的噪音；若研究需要构建更轻表型的梯度，则可通过增加 SMN2 拷贝数的方式建立不同严重程度的模型组合。
基于这一思路，赛业生物构建了携带不同 SMN2 拷贝数的 SMA 人源化小鼠模型，包括 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠、B6-3*hSMN2 小鼠 和 B6-4*hSMN2 小鼠。
| 产品编号 | 产品名称 | 品系背景 | 应用领域 | 入口 |
|---|---|---|---|---|
| C001504 | B6-hSMN2 (SMA) 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（SMA） | 查看模型验证数据并询价 |
| C001681 | B6-3*hSMN2 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（SMA） | 查看模型验证数据并询价 |
| C001682 | B6-4*hSMN2 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（SMA） | 查看模型验证数据并询价 |
四、模型验证数据与应用场景
以 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠（C001504） 为例，组织学病理显示模型在肌肉、脚掌与尾部组织中均呈现出与疾病相关的病理特征，可用于观察疾病进展和组织损伤表现。
在药效验证方面，以治疗 SMA 的 ASO 药物为参考设计的分子在该模型中可提升脑部 SMN 蛋白表达量、增加脊髓前角运动神经元数量，并显著提升生存率、延缓脚趾坏死与尾部病变发生时间。
图1 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠肌肉组织 H&E 染色
图2 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠脚掌组织 H&E 染色
图3 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠尾部组织 H&E 染色
图4 靶向 SMN2 的 ASO 分子提升模型脑部 SMN 蛋白表达
图5 ASO 分子提升模型生存率并延缓组织病变
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| 标题 | 推荐原因 | 入口 |
|---|---|---|
| C001504｜B6-hSMN2 (SMA) 小鼠 | 正文核心模型入口 | 查看详情 |
| 神经疾病模型与药效CRO综合解决方案 | 适合作为神经疾病研究资料入口 | 下载资料 |
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| 小核酸药物评价模型—B6-hSMN2(SMA)小鼠 | 适合延伸阅读既有模型文章 | 查看文章 |
FAQ
因为很多下一代疗法都需要更真实地评估人源 SMN2 剪接调控、组织分布和长期药效差异，这类问题更依赖保留人源调控背景的模型。
它们更适合比较不同疾病严重程度下的药效差异、剂量窗口与患者分层策略，为后续临床方案设计提供更具体的参考。
适合 ASO、小核酸、剪接修饰剂以及其他围绕 SMN2 路径设计的下一代候选疗法评估。
| 产品编号 | 产品名称 | 品系背景 | 应用领域 | 订购 |
|---|---|---|---|---|
| C001802 | B6-hBAFF/huAPRIL | C57BL/6NCya | 免疫 | |
| C001902 | B6-huCD3/huDLL3 | C57BL/6NCya | 免疫&肿瘤 | |
| C001811 | B6-huIL13/huTSLP | C57BL/6NCya | 炎症&免疫 | |
| C001898 | B6;D1-htau/hTNF | C57BL/6J;DBA/1Cya | 神经 | |
| C001896 | B6-huC3*R102G | C57BL/6JCya | 免疫 | |
| C001647 | B6-hFUS*R521C | C57BL/6JCya | 神经&肌肉 | |
| C001930 | B6-huEPCAM | C57BL/6JCya | 肿瘤 | |
| C001855 | BALB/c-huOSM | BALB/cAnCya | 炎症&肿瘤 | |
| C001869 | B6-huIL18BP | C57BL/6NCya | 炎症&免疫 | |
| C001775 | B6-hDMD (E49-53) | C57BL/6NCya | 罕见病 |
公司核心优势为抗体源头创新，通过自主搭建HUGO-Ab®全人源抗体小鼠平台，集成共轻链技术、纳米抗体技术，结合自研的AbSeek®AI智能计算平台，建设起HUGO-LAb™抗体分子库，围绕肿瘤、自免、代谢等重点疾病方向，建立靶点研究、抗体发现、分子筛选与功能验证的一体化数据体系，并持续沉淀具有开发潜力的候选分子与技术数据资产。赛业生物打造的新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，打通靶点验证、抗体筛选、序列优化和体内外验证全闭环，革新传统试错研发模式，实现可预测、高效率、高成药性、规模化抗体研发。配套HUGO-GT®全基因组人源化小鼠平台，精准支撑靶点验证与功能研究，显著提升生物药临床转化效率。
此外，赛业生物拥有完善的临床前CRO全链条服务能力，覆盖肿瘤、自免、代谢、眼科、神经等疾病领域，可提供模型构建、药理药效评价、机制研究等一体化服务。企业员工超1000人、拥有四万余平研发场地及全球化交付体系，未来将持续迭代核心抗体技术，依托全产业链优势助力全球药企提速创新药研发与落地。
