SLC6A19靶点与人源化小鼠模型：PKU及代谢研究

SLC6A19基因编码中性氨基酸转运蛋白B0AT1，这是一种主要表达在肠道刷状缘和肾脏近端小管上皮的钠依赖性转运体。

它负责高效重吸收食物来源或滤过的中性氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等）。蛋白结构上包含12个跨膜螺旋，TM1和TM6存在特征性断裂，形成主要底物结合位点（S1位点）；TM7-TM8之间延伸的胞外环则需与辅助蛋白ACE2（肠道）或Collectrin/TMEM27（肾脏）结合，才能实现细胞表面正确表达和功能发挥[1-2]。

在正常生理条件下，B0AT1是维持氨基酸稳态的关键“守门人”。然而，当其功能被遗传缺失或药理抑制后，情况出现了反转。Slc6a19敲除小鼠虽表现出明显的中性氨基酸尿和肠肾重吸收障碍，却并未出现严重营养缺乏，反而出现FGF21和GLP-1水平升高、胰岛素敏感性改善、肝脏甘油三酯减少以及在某些模型中的肾保护效应[3]。

这种“氨基酸限制模拟”引发的代谢重编程，使SLC6A19成为治疗氨基酸代谢紊乱和相关代谢疾病的潜在重要靶点。

其中，在苯丙酮尿症（PKU）中的应用尤为突出：抑制B0AT1可促进尿中苯丙氨酸排泄，降低血浆和脑组织Phe水平，缓解神经毒性[4]。

这一机制正在快速从实验室走向临床。

Otsuka制药（收购Jnana Therapeutics后）推进的Repinatrabit（JNT-517），作为选择性SLC6A19小分子抑制剂，已成功进入全球Ⅲ期PheORD试验。2026年ACMG会议公布的开放标签扩展研究数据显示，其在青少年PKU患者中实现了早期、临床有意义的血Phe降低（平均约-67%基线变化），安全性良好[5]。

与此同时，Maze Therapeutics的MZE782在2025年I期健康志愿者试验中完成初步机制验证，并计划2026年启动PKU和CKD Ⅱ期研究[7]。Sanofi等企业的临床前管线也在小分子、环状化合物和寡核苷酸（ASO）方向积极布局，显示出行业对这一靶点的持续重视。

然而，再精妙的宏图也需精准的工具承载，靶点的研发突破离不开贴近人类生理的动物模型。

传统Slc6a19敲除模型虽奠定了机制基础，但人源化模型↗能更好地预测化合物对人体SLC6A19的特异性结合、构象抑制效果以及在复合病理背景下的表现。为此，赛业生物↗开发并验证了两款模型，精准服务不同研究需求：

huSLC6A19小鼠↗（产品编号：C002000）

——人源SLC6A19序列精准替换，适用于抑制剂体内药效、药代及安全性评估。

huSLC6A19/Pah-R243Q小鼠↗（产品编号：C002064）

——进一步叠加Pah R243Q突变（对应人类患者高频突变），适合评价药物对氨基酸清除和神经保护的综合效果，可用于苯丙酮尿症（PKU）、氨基酸代谢紊乱的研究。

①鼠源Pah基因点突变（CGT→CAA）阳性：

②在纯合huSLC6A19/Pah-R243Q小鼠的肾脏组织中检测出人源SLC6A19蛋白（红箭头为阳性信号，指向肾小管管腔面）：

SLC6A19的研究仍在深入。

它提醒我们，代谢调控的智慧往往藏在“平衡”二字之中——看似简单的转运蛋白，却能撬动意想不到的系统性效应。如果您正在开展SLC6A19相关机制研究或药物开发，欢迎交流模型应用细节或探索合作可能。

参考文献：

[1]Fairweather SJ, Bröer A, Subramanian N, Tumer E, Cheng Q, Schmoll D, O'Mara ML, Bröer S. Molecular basis for the interaction of the mammalian amino acid transporters B0AT1 and B0AT3 with their ancillary protein collectrin. J Biol Chem. 2015 Oct 2;290(40):24308-25.

[2]Xu J, Hu Z, Dai L, Yadav A, Jiang Y, Bröer A, Gardiner MG, McLeod M, Yan R, Bröer S. Molecular basis of inhibition of the amino acid transporter B0AT1 (SLC6A19). Nat Commun. 2024 Aug 22;15(1):7224.

[3]Jiang Y, Rose AJ, Sijmonsma TP, Bröer A, Pfenninger A, Herzig S, Schmoll D, Bröer S. Mice lacking neutral amino acid transporter B(0)AT1 (Slc6a19) have elevated levels of FGF21 and GLP-1 and improved glycaemic control. Mol Metab. 2015 Feb 16;4(5):406-17.

[4]Wobst HJ, Viader A, Muncipinto G, Hollibaugh R, van Kalken D, Burkhart CT, Cantin SM, Bates RM, Regimbald-Dumas Y, Gross L, Antalek MT, Zweig JE, Wu F, Rettenmaier TJ, Labenski MT, Pullen N, Blanchette HS, Henderson JL, Weng HH, Vaughn TA, Brown DG, Throup JP, Barrish JC. SLC6A19 inhibition facilitates urinary neutral amino acid excretion and lowers plasma phenylalanine. JCI Insight. 2024 Nov 8;9(21):e182876.

[5]Otsuka Pharmaceutical. (n.d.). Otsuka unveils new repinatrabit open-label extension data in phenylketonuria (PKU) signaling. Retrieved July 23, 2026, from https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-unveils-new-repinatrabit-open-label-extension-data-phenylketonuria-pku-signaling

[6]Wobst HJ, Muncipinto G, Hollibaugh R, et al. Inhibition of SLC6A19 as a Therapeutic Approach for the Treatment of PKU [poster]. Boston, MA: Jnana Therapeutics; 2022.

[7]Maze Therapeutics. (n.d.). Maze Therapeutics initiates Phase 1 first-in-human trial evaluating MZE782 as a potential treatment for chronic kidney disease. Retrieved July 23, 2026, from https://mazetx.com/maze-therapeutics-initiates-phase-1-first-in-human-trial-evaluating-mze782-as-a-potential-treatment-for-chronic-kidney-disease-2-2-2/