2026年，距离首个IL-4Rα单抗Dupilumab（Dupixent®）获批已近10年，该靶点仍在以超出预期的速度重塑自身免疫及炎症性疾病治疗版图。作为这一赛道的核心，Dupilumab在特应性皮炎及哮喘等多个适应症中持续创造着卓越的临床与商业价值。2025年Dupixent®全球净销售额达178亿美元，服务全球超140万活跃患者；2026年第一季度单季销售额更是高达49亿美元[1]。更引人注目的是，在这十年里，Dupixent的适应症已从最初的特应性皮炎，成功拓展至哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎、结节性痒疹、慢阻肺及大疱性类天疱疮等多个领域，成为横跨皮肤、呼吸、消化等多系统的超级“重磅炸弹”。近期，该药物又接连斩获儿童慢性自发性荨麻疹、过敏性真菌性鼻窦炎（AFRS）等新适应症[1]。其中，AFRS的获批具有标志性意义——Dupixent由此成为首个专门获批用于治疗该疾病的药物。一个曾经被认为“仅适用于特应性皮炎”的靶点，正以惊人的速度向更广泛的疾病领域扩展，为IL-4Rα赛道的“下一个十年”拉开序幕。

图1 Dupixent陆续获批多个适应症[1]
图1 Dupixent陆续获批多个适应症[1]

当一款“超级重磅炸弹”从单一药物的成功，演化为整个赛道的繁荣，行业关注的焦点正在悄然转移。随着Dupilumab专利悬崖逼近、国产单抗密集冲刺上市，以及双抗等全新竞争维度的加入，IL-4Rα的竞争格局正经历深层重塑。面向“下一个十年”，破局的胜负手究竟在哪里？

一个受体亚基撑起的炎症治疗版图

理解IL-4Rα赛道持续扩展的根本原因，需要回到其独特的生物学定位。2型炎症是由IL-4、IL-13等Th2型细胞因子驱动的慢性炎症，全球特应性皮炎和哮喘患者分别高达约2.04亿和2.62亿，这些疾病往往迁延反复，其共同的病理土壤正是2型炎症[2-3]。IL-4Rα作为IL-4与IL-13两条关键信号通路的共同受体亚基，恰好位于2型炎症级联反应的“上游枢纽”。它主要形成两类受体复合物，结合后激活JAK1/2/3-STAT6主信号通路，驱动Th2分化、B细胞IgE类别转换及嗜酸性粒细胞募集。抑制IL-4Rα可同时阻断这两条通路，这种定位使其具有远超单一下游因子靶向的适应症广度，也支持单抗、双抗、吸入纳米抗体等多种分子形式的开发。度普利尤单抗正是通过结合IL-4Rα同时抑制IL-4与IL-13信号，在多项Ⅲ期研究中展现出显著且一致的疗效[4-6]。

图2 度普利尤单抗（Dupilumab）在2型炎症级联反应中的作用机制[5]
图2 度普利尤单抗（Dupilumab）在2型炎症级联反应中的作用机制[5]

从单一爆款到群雄并起的研发格局

度普利尤单抗凭借先发优势建立了显著的市场壁垒，但其核心专利将于2031年前后陆续到期。在中国，IL-4Rα单抗赛道已形成“两强并立、多强跟进”的激烈竞争格局。

康诺亚的司普奇拜单抗于2024年9月获批，成为首款国产IL-4Rα单抗，并以季节性过敏性鼻炎为差异化适应症切入，2025年上半年销售净额约1.7亿元，年底纳入国家医保。真实世界数据显示，其在过敏性鼻炎、过敏性真菌性鼻窦炎及老年大疱性类天疱疮等新适应症中均展现出积极疗效。例如在针对中重度季节性过敏性鼻炎的研究中，患者中位鼻部症状评分在12周内从8分降至4分，不良事件发生率仅为6.3%[7-8]。与此同时，康方生物、三生国健、麦济生物、先声药业及智翔金泰等多家企业的IL-4Rα单抗已进入上市申请或冲刺阶段，赛道内卷程度不亚于早期的PD-(L)1领域。

图3 处于临床晚期、申请上市及获批上市阶段的IL-4Rα靶向药物
图3 处于临床晚期、申请上市及获批上市阶段的IL-4Rα靶向药物

真实世界疗效缺口催生的产品迭代

尽管度普利尤单抗在特应性皮炎和哮喘治疗中带来了显著改善，但真实世界研究显示，相当比例患者在长期治疗后仍难以达到最优治疗目标（如EASI-90或瘙痒NRS 0/1）[9-10]。相比之下，JAK抑制剂（如upadacitinib和abrocitinib）因可同时抑制多条细胞因子信号通路，在头对头临床试验中往往显示出更快的起效速度和更高的最优目标达标率[11-12]。此外，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）领域，度普利尤单抗对伴嗜酸性粒细胞升高的2型炎症患者有效（约20%–40%），但对非2型炎症患者（中性粒细胞型或混合型）疗效有限，哮喘-COPD重叠（ACO）等严重、复杂适应症仍缺乏针对性生物制剂[13]。

图4 JAK抑制剂在头对头临床试验中显示出更快的起效速度和更高的最优目标达标率[11]
图4 JAK抑制剂在头对头临床试验中显示出更快的起效速度和更高的最优目标达标率[11]

这些疗效缺口正推动IL-4Rα靶向治疗从单一靶点阻断向多靶点协同、长效化及局部递送方向发展。

长效与双抗引领的下一代分子创新

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长效化是提升依从性的关键。定位为全球首个长效IL-4Rα单抗的柯美奇拜单抗，给药间隔延长至每4周一次。Aclaris Therapeutics的TSLP/IL-4Rα双抗ATI-052在I期临床中展现出约45天的半衰期，为每季度一次给药提供了早期证据，且未观察到常见的结膜炎等不良反应[15-16]。

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双特异性抗体通过同时阻断多条通路以提升疗效。信达生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）在Ib期哮喘数据中展现出对FEV1和多种炎症生物标志物的显著改善。康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）及Zymeworks的ZW-1528（IL-4Rα/IL-33）等产品也在稳步推进中[17]。

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局部吸入递送和ADC技术则为降低全身暴露提供了新思路。恒瑞医药的SHR-4597和洛启生物的LQ-036等吸入型抗体旨在通过局部给药减少不良反应，而基于IL-4Rα内吞特性的ADC分子（如SIM0708、XM147-SN38）正在开发中，并同时探索向胶质母细胞瘤等非呼吸道适应症的延伸。

图5 下一代IL-4Rα分子形式演进
图5 下一代IL-4Rα分子形式演进

然而，多靶点策略并非坦途。强生斥资12.5亿美元收购的IL-4Rα/IL-31双抗在Ⅱ期b期试验中因未达到预设高标准疗效阈值而提前终止[18]。尽管双靶点设计在早期研究中显示出协同抑制Th2炎症的潜力，但目前尚无双特异性抗体在已完成的头对头临床研究中证明其疗效显著优于单靶点药物度普利尤单抗。如何将多靶点协同的理论优势转化为患者可感知的临床获益，仍是行业面临的核心挑战。未来的突破方向可能在于给药方式的根本性创新，以及基于生物标志物的精准患者分层。

超越经典炎症的跨领域治疗潜力

除了经典的2型炎症疾病，IL-4Rα的治疗潜力正向更广泛的领域延伸。在代谢疾病中，非造血细胞来源的IL-4Rα信号参与调控脂肪组织炎症与胰岛素敏感性。在自身免疫性皮肤病大疱性类天疱疮中，IL-4Rα靶向治疗可能为系统性糖皮质激素提供替代选择[19]。在肿瘤免疫领域，IL-4Rα/IL-13Rα1在多种实体瘤中表达上调，IL-4信号可促进M2巨噬细胞极化并参与免疫抑制微环境形成。度普利尤单抗与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用已在非小细胞肺癌早期临床研究中显示初步疗效信号，部分患者出现显著临床缓解[20]。IL-4Rα靶点正逐步向覆盖炎症、肿瘤免疫等多领域的核心枢纽演进。

图6 度普利尤单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC显示初步疗效信号[20]
图6 度普利尤单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC显示初步疗效信号[20]

跨越物种差异的双人源化小鼠↗模型

随着IL-4Rα靶向药物从单抗向双抗、长效制剂及联合用药等方向快速迭代，临床前评价的难度也随之呈指数级增加。这里存在一个长期困扰研发人员的痛点：人与小鼠IL-4Rα胞外域的氨基酸序列一致性仅约51%。这导致高度人源化的抗体（如Dupilumab）通常不与小鼠IL-4Rα结合，难以在常规野生型小鼠模型中准确评价药代动力学和药效。为了打破这一评价瓶颈，赛业生物↗开发了huIL4/huIL4RA双人源化小鼠↗（C001834）。该模型通过将小鼠内源性Il4和Il4ra基因分别替换为人源序列，实现了人源IL-4与IL-4Rα在小鼠体内的功能性共表达。在验证数据方面，该模型在OXA诱导的特应性皮炎和OVA诱导的过敏性哮喘模型中，均能稳定重现Th2型炎症表型。更重要的是，模型对Dupilumab治疗呈现出清晰的剂量依赖性药效反应，能够真实反映药物在人体内的作用机制与疗效差异。

图7 huIL4/huIL4RA人源化小鼠验证数据汇总
图7 huIL4/huIL4RA人源化小鼠验证数据汇总

面对IL-4Rα赛道日益激烈的同质化竞争与不断攀升的临床前评价门槛，一款能够精准模拟人体免疫微环境、支持复杂分子形式评价的动物模型，已成为新药研发不可或缺的利器。赛业生物的huIL4/huIL4RA双人源化及系列多靶点人源化小鼠↗模型，致力于为IL-4Rα及更广泛的2型炎症靶向药物提供可靠、高效的体内评价平台，助力创新药加速突围。

图片8

参考文献：

[1]Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Regeneron reports first quarter 2026 financial and operating results [Internet]. Tarrytown (NY): Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 2026 Apr 29 [cited 2026 Jul 16]. Available from: https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-reports-first-quarter-2026-financial-and-operating

[2]Tian J, Zhang D, Yang Y, et al. Global epidemiology of atopic dermatitis: a comprehensive systematic analysis and modelling study. Br J Dermatol. 2023;190(1):55-61. doi:10.1093/bjd/ljad339

[3]GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-1222.

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[5]Hamilton JD, et al. Dupilumab: Mechanism of action, clinical, and translational science. Clin Transl Sci. 2024;17(8):e13899. doi:10.1111/cts.13899.

[6]Bhatt SP, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Blood Eosinophils. N Engl J Med. 2024;390(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa2303951.

[7]Keymed Biosciences Inc. Keymed Biosciences (02162.HK) Reports Strong Interim 2025 Results with Accelerated Commercialization and Robust R&D Momentum. Press release. 2025 Aug 26. Available from: https://en.keymedbio.com/en/newsd.html?id=74&type=1

[8]Zhang Y, et al. Stapokibart for moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025.

[9]Multiple real-world studies and systematic reviews on long-term outcomes with dupilumab in atopic dermatitis (2025-2026 publications in J Allergy Clin Immunol and related journals).

[10]TARGET-DERM AD Registry analyses on therapeutic inertia and suboptimal disease control in moderate-to-severe atopic dermatitis (2024-2026 registry publications).

[11]Blauvelt A, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib vs Dupilumab in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 2021;157(9):1047-1055.

[12]Silverberg JI, et al. Abrocitinib versus Placebo or Dupilumab for Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2021;384(12):1101-1112.

[13]Bhatt SP, et al. Dupilumab for COPD with Type 2 Inflammation Indicated by Blood Eosinophils. N Engl J Med. 2024;390(24):2275-2287.

[14]Sagayaraj MJ, Panneerselvam S, Jeganathan HR, Theivendren P. Advances in asthma-COPD overlap treatment: A comprehensive review of therapeutic approaches. Respir Med. 2025;250:108542. doi:10.1016/j.rmed.2025.108542

[15]Aclaris Therapeutics, Inc. Aclaris Therapeutics Announces Positive Full Top Line Results from First-in-Human Phase 1a Trial of ATI-052. Press release. April 28, 2026. Available from: https://investor.aclaristx.com/news-releases/news-release-details/aclaris-therapeutics-announces-positive-full-top-line-first

[16]Aclaris Therapeutics, Inc. Aclaris Therapeutics Initiates Phase 1b Proof-of-Concept Trial in Atopic Dermatitis for ATI-052. Press release. January 12, 2026. Available from: https://investor.aclaristx.com/news-releases/news-release-details/aclaris-therapeutics-initiates-phase-1b-proof-concept-trial

[17]Ren A, Chang C, Sun X, et al. B32-36 IBI3002, A First-in-class Anti-IL-4RΑ/TSLP Bispecific Antibody in Patients With Mild-To-Moderate Asthma: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Dose Phase Ib Study. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(Suppl 1):Aamag162.476. doi:10.1093/ajrccm/aamag162.476

[18]Johnson & Johnson. Johnson & Johnson Statement on the Phase 2b DUPLEX-AD Study. Press release. December 2025. Available from: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-statement-on-the-phase-2b-duplex-ad-study

[19]Successful use of stapokibart as a biological therapy for allergic fungal rhinosinusitis: a case report. Frontiers in Allergy. 2025. https://doi.org/10.3389/falgy.2025.1746033

[20]LaMarche NM, Hegde S, Park MD, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature. 2024;625(7993):166-174. doi:10.1038/s41586-023-06797-9. PMID: 38057662.