Ahr基因敲除小鼠能研究什么？从皮肤屏障到炎症与癌症

AhR功能研究与Ahr敲除模型

芳香烃受体（AhR）广泛分布于皮肤、肺和肠道等器官，承担着重要使命，在解毒、发育、免疫反应等方面起到关键作用。一旦 AhR 功能失调，会引发一系列健康问题。迄今为止，已报道 AhR 在炎症、眼科疾病和呼吸系统疾病、癌症等方面的生理作用。因此，AhR无疑是一个关键蛋白质，介导外源性和内源化学物质感知时的毒理和生理效应[1]。

本文沿用文献中的AhR/AHR受体名称，讨论小鼠基因与模型时采用Ahr表述；同一受体在不同组织、配体与疾病条件下的作用需要分别判断。

AhR信号通路如何调控外源性化合物代谢？

AhR 的经典功能是介导外源性化合物的代谢解毒。当机体接触多环芳烃、dioxin 类等环境毒物时，Ahr 被激活后进入细胞核，与芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）结合形成异二聚体，进而调控细胞色素 P450 家族（CYP1A1、CYP1A2 等）基因表达，促进毒物的氧化、结合与排泄，降低毒物对细胞的损伤[1][3]。从 1995 年起，多个研究团队生成了 AhR 的突变小鼠，使用这些模型的实验明确表明，AhR 介导多种药理和毒理效应，这为解析 AhR 的解毒机制提供了关键动物实验依据[3]。

图 1. AhR 激活通路[3]

AhR介导的化合物代谢与其免疫、发育等功能相互关联。文献中的“解毒”描述应结合具体化合物及研究条件理解，不能推导为AhR活化对所有物质或组织均具有保护作用[1][3]。

Ahr敲除及相关研究揭示了哪些疾病功能？

角质形成细胞特异性Ahr敲除如何影响皮肤屏障？

特应性皮炎（AD）的核心病理特征是皮肤炎症与屏障损伤，而 AhR 正是调控这一过程的关键靶点。使用 AhR flox, K14-Cre 角蛋白细胞特异性 AhR 敲除小鼠在无应激皮肤中无明显的宏观表现型。然而，当通过胶带剥离机械去除角质层上层时，AhR flox, K14-Cre 小鼠的经表皮失水值显著高于对照组，表明 AhR 在皮肤屏障功能中起作用[2]。目前，Tapinarof 作为 AhR 激动剂，已在临床试验中证明了 AD 的疗效[4]。

该结果限定于文献[2]所述角质形成细胞特异性敲除及屏障刺激条件。无应激时的宏观表现与胶带剥离后的经表皮失水指标回答不同问题，不能概括为所有Ahr敲除小鼠必然出现同等皮肤损伤。

AhR在哮喘研究中有哪些免疫调控作用？

哮喘的特征是炎症性细胞浸润到气道，黏液产生过多，以及气道反应过度。AhR 在气道组织中表达高度，并受到内源性和外源配体的不同刺激，具有促炎和抗炎作用。严重哮喘患者中，人类支气管上皮中 AhR 相关基因表达的失调会发生。在一个过敏性哮喘小鼠模型中，AhR 被证明在树突状细胞分泌抗炎细胞因子 IL-10 中起作用。此外，AhR 活化还促进了 CD4+FoxP3+ Treg 细胞的生成，抑制了潜在有害的免疫反应[5]。因此 AhR 可能成为治疗性免疫调节的潜在靶点。

Ahr缺失与视网膜异常有哪些研究关联？

AhR 在多种眼组织中表达，包括视网膜、脉络膜、角膜和眼眶。人类和小鼠眼组织的研究显示，AhR 信号在眼部发育中起关键作用，对正常眼系统功能至关重要[6]。缺乏 AhR 的小鼠表现出视网膜变薄和感光细胞丧失[7]。AhR 激动剂 VAF347 通过阻止糖尿病视网膜病变小鼠模型中 Th17 细胞分化和 IL-17A 的产生，从而减轻视网膜炎症，表明 AhR 激动剂可能对治疗早期糖尿病视网膜病变及其他炎症性眼病患者具有帮助[8]。

上述VAF347结果来自糖尿病小鼠研究[8]，提示研究潜力，不等于已经证实对患者具有同等治疗效果；Ahr缺失与激动剂处理也属于不同证据类型。

AhR为何成为肿瘤研究中的潜在靶点？

本段临床试验描述与数字来自2024年发表的文献[9]，“目前”对应该文献所述时期，不表示本文已核实这些项目的最新进展。疾病稳定不等同于客观缓解，也不能由此推导总体治疗有效率。

AhR 长期与多种癌症相关，其表达升高且受体长期活跃于肿瘤中，包括 T 细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和肺癌等。直接靶向 AhR 在临床前模型中展现出一定的前景。目前正在进行一期临床试验，针对晚期实体瘤患者对既往治疗无反应的口服 AhR 抑制剂 BAY2416964 和 IK-175。中期结果显示，67 名接受 BAY2416964 治疗的患者中，32.8%显示出稳定的疾病[9]。

Ahr小鼠模型如何支持机制与靶向药物研究？

从介导解毒的“基础功能”，到调控多种疾病的“核心作用”，AhR 的“解毒”价值被不断解锁。Ahr 小鼠模型（敲除型、诱导型等）在机制研究中的应用，为解析 Ahr 在不同疾病中的作用提供了重要工具，也为 Ahr 靶向药物的研发奠定了基础。

基因缺失用于研究功能改变，激动剂与抑制剂用于研究药理调控。三类证据不能互相替代，也不能把某一疾病中的干预方向直接推广到所有AhR相关疾病。

敲除细胞基因与Ahr小鼠模型如何区分？

搜索“敲除细胞基因”时，需要先区分培养细胞中的基因失活与动物体内的细胞特异性基因删除。本文皮肤研究属于后者，不能将体外细胞株与Ahr小鼠品系视为相同模型。

条件性模型设计可结合条件性基因敲除原理及Cre-loxP系统应用阅读。需要研究体外细胞功能时，可另行了解基因敲除细胞株的概念与应用，并明确与本文动物证据的区别。

Ahr基因敲除与条件性敲除小鼠模型资源

以上5个编号及品系名称分别列示。S-CKO系列标注的flox等位基因需要结合相应Cre工具及目标组织验证理解；不能将这些品系直接称为文献[2]中已完成角质形成细胞特异性敲除的同一实验模型。具体等位基因差异与供货状态以对应编号资料及沟通确认为准。

Ahr研究相关业务与资料

围绕动物机制研究，可了解基因敲除小鼠定制、Cre工具鼠与表型分析。疾病验证需求可分别了解自免及炎症药效评价、眼科药效评价和肿瘤药效评价。

若研究目标是体外敲除细胞基因，可另行了解基因敲除细胞系服务及基因敲除细胞库；这些入口不表示本文已提供Ahr体外细胞产品或验证数据。更多资料见技术指南中心。

参考文献

[1] Tian J, Feng Y, Fu H, Xie HQ, Jiang JX, Zhao B. The Aryl Hydrocarbon Receptor: A Key Bridging Molecule of External and Internal Chemical Signals. Environ Sci Technol. 2015 Aug 18;49(16):9518-31. doi: 10.1021/acs.est.5b00385. Epub 2015 Aug 10. PMID: 26079192; PMCID: PMC4696777.

[2] Edamitsu T, Taguchi K, Okuyama R, Yamamoto M. AHR and NRF2 in Skin Homeostasis and Atopic Dermatitis. Antioxidants (Basel). 2022 Jan 25;11(2):227. doi: 10.3390/antiox11020227. PMID: 35204110; PMCID: PMC8868544.

[3] Fujii-Kuriyama Y, Kawajiri K. Molecular mechanisms of the physiological functions of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor, a multifunctional regulator that senses and responds to environmental stimuli. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(1):40-53. doi: 10.2183/pjab.86.40. PMID: 20075607; PMCID: PMC3417568.

[4] Silverberg JI, Boguniewicz M, Quintana FJ, Clark RA, Gross L, Hirano I, Tallman AM, Brown PM, Fredericks D, Rubenstein DS, McHale KA. Tapinarof validates the aryl hydrocarbon receptor as a therapeutic target: A clinical review. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul;154(1):1-10. doi: 10.1016/j.jaci.2023.12.013. Epub 2023 Dec 27. PMID: 38154665.

[5] Poulain-Godefroy O, Bouté M, Carrard J, Alvarez-Simon D, Tsicopoulos A, de Nadai P. The Aryl Hydrocarbon Receptor in Asthma: Friend or Foe? Int J Mol Sci. 2020 Nov 20;21(22):8797. doi: 10.3390/ijms21228797. PMID: 33233810; PMCID: PMC7699852.

[6] Hammond CL, Roztocil E, Gupta V, Feldon SE, Woeller CF. More than Meets the Eye: The Aryl Hydrocarbon Receptor is an Environmental Sensor, Physiological Regulator and a Therapeutic Target in Ocular Disease. Front Toxicol. 2022 Mar 3;4:791082. doi: 10.3389/ftox.2022.791082; PMCID: PMC8915869.

[7] Zhou Y, Li S, Huang L, Yang Y, Zhang L, Yang M, Liu W, Ramasamy K, Jiang Z, Sundaresan P, Zhu X, Yang Z. A splicing mutation in aryl hydrocarbon receptor associated with retinitis pigmentosa. Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2563-2572. doi: 10.1093/hmg/ddy165. Erratum in: Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2587. doi: 10.1093/hmg/ddy228. PMID: 29726989.

[8] Zapadka TE, Lindstrom SI, Batoki JC, Lee CA, Taylor BE, Howell SJ, Taylor PR. Aryl Hydrocarbon Receptor Agonist VAF347 Impedes Retinal Pathogenesis in Diabetic Mice. Int J Mol Sci. 2021 Apr 21;22(9):4335. doi: 10.3390/ijms22094335. PMID: 33919327; PMCID: PMC8122442.

[9] Griffith BD, Frankel TL. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy. Cancers (Basel). 2024 Jan 23;16(3):472. doi: 10.3390/cancers16030472. PMID: 38339226; PMCID: PMC10854841.

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