Ahr基因敲除小鼠有哪些研究价值？从炎症到癌症全面解析AhR功能
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芳香烃受体（AhR）广泛分布于皮肤、肺和肠道等器官，承担着重要使命，在解毒、发育、免疫反应等方面起到关键作用。一旦 AhR 功能失调，会引发一系列健康问题。迄今为止，已报道 AhR 在炎症、眼科疾病和呼吸系统疾病、癌症等方面的生理作用。因此，赛业生物无疑是一个关键蛋白质，介导外源性和内源化学物质感知时的毒理和生理效应[1]。
核心本职：解毒通路的“启动开关”
AhR 的经典功能是介导外源性化合物的代谢解毒。当机体接触多环芳烃、dioxin 类等环境毒物时，Ahr 被激活后进入细胞核，与芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）结合形成异二聚体，进而调控细胞色素 P450 家族（CYP1A1、CYP1A2 等）基因表达，促进毒物的氧化、结合与排泄，降低毒物对细胞的损伤[1][3]。从 1995 年起，多个研究团队生成了 AhR 的突变小鼠，使用这些模型的实验明确表明，AhR 介导多种药理和毒理效应，这为解析 AhR 的解毒机制提供了关键动物实验依据[3]。
图 1. AhR 激活通路[3]
疾病调控：从炎症到癌症的“多面解毒”
1. 特应性皮炎
特应性皮炎（AD）的核心病理特征是皮肤炎症与屏障损伤，而 AhR 正是调控这一过程的关键靶点。使用 AhR flox, K14-Cre 角蛋白细胞特异性 AhR 敲除小鼠在无应激皮肤中无明显的宏观表现型。然而，当通过胶带剥离机械去除角质层上层时，AhR flox, K14-Cre 小鼠的经表皮失水值显著高于对照组，表明 AhR 在皮肤屏障功能中起作用[2]。目前，Tapinarof 作为 AhR 激动剂，已在临床试验中证明了 AD 的疗效[4]。
2. 呼吸系统疾病
哮喘的特征是炎症性细胞浸润到气道，黏液产生过多，以及气道反应过度。AhR 在气道组织中表达高度，并受到内源性和外源配体的不同刺激，具有促炎和抗炎作用。严重哮喘患者中，人类支气管上皮中 AhR 相关基因表达的失调会发生。在一个过敏性哮喘小鼠模型中，AhR 被证明在树突状细胞分泌抗炎细胞因子 IL-10 中起作用。此外，AhR 活化还促进了 CD4+FoxP3+ Treg 细胞的生成，抑制了潜在有害的免疫反应[5]。因此 AhR 可能成为治疗性免疫调节的潜在靶点。
3. 眼科疾病
AhR 在多种眼组织中表达，包括视网膜、脉络膜、角膜和眼眶。人类和小鼠眼组织的研究显示，AhR 信号在眼部发育中起关键作用，对正常眼系统功能至关重要[6]。缺乏 AhR 的小鼠表现出视网膜变薄和感光细胞丧失[7]。AhR 激动剂 VAF347 通过阻止糖尿病视网膜病变小鼠模型中 Th17 细胞分化和 IL-17A 的产生，从而减轻视网膜炎症，表明 AhR 激动剂可能对治疗早期糖尿病视网膜病变及其他炎症性眼病患者具有帮助[8]。
4. 癌症
AhR 长期与多种癌症相关，其表达升高且受体长期活跃于肿瘤中，包括 T 细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和肺癌等。直接靶向 AhR 在临床前模型中展现出一定的前景。目前正在进行一期临床试验，针对晚期实体瘤患者对既往治疗无反应的口服 AhR 抑制剂 BAY2416964 和 IK-175。中期结果显示，67 名接受 BAY2416964 治疗的患者中，32.8%显示出稳定的疾病[9]。
Ahr 的“潜力与挑战”
从介导解毒的“基础功能”，到调控多种疾病的“核心作用”，AhR 的“解毒”价值被不断解锁。Ahr 小鼠模型（敲除型、诱导型等）在机制研究中的应用，为解析 Ahr 在不同疾病中的作用提供了重要工具，也为 Ahr 靶向药物的研发奠定了基础。
赛业生物相关现货模型
| 产品名称 | 产品编号 | 品系全称 | 类型 |
|---|---|---|---|
| Ahr基因敲除小鼠 | 00966 | C57BL/6JCya-Ahrem1/Cya | Ahr 基因敲除 |
| Ahr基因敲除小鼠 | 00965 | C57BL/6JCya-Ahrem1/Cya | Ahr 基因敲除 |
| Ahr条件性基因敲除小鼠 | 01110 | C57BL/6JCya-Ahrem1flox/Cya | Ahr 条件性基因敲除 |
| Ahr条件性基因敲除小鼠 | 01109 | C57BL/6JCya-Ahrem1flox/Cya | Ahr 条件性基因敲除 |
| Ahr条件性基因敲除小鼠 | 01108 | C57BL/6NCya-Ahrem1flox/Cya | Ahr 条件性基因敲除 |
参考文献
[1] Tian J, Feng Y, Fu H, Xie HQ, Jiang JX, Zhao B. The Aryl Hydrocarbon Receptor: A Key Bridging Molecule of External and Internal Chemical Signals. Environ Sci Technol. 2015 Aug 18;49(16):9518-31. doi: 10.1021/acs.est.5b00385. Epub 2015 Aug 10. PMID: 26079192; PMCID: PMC4696777.
[2] Edamitsu T, Taguchi K, Okuyama R, Yamamoto M. AHR and NRF2 in Skin Homeostasis and Atopic Dermatitis. Antioxidants (Basel). 2022 Jan 25;11(2):227. doi: 10.3390/antiox11020227. PMID: 35204110; PMCID: PMC8868544.
[3] Fujii-Kuriyama Y, Kawajiri K. Molecular mechanisms of the physiological functions of the aryl hydrocarbon (dioxin) receptor, a multifunctional regulator that senses and responds to environmental stimuli. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(1):40-53. doi: 10.2183/pjab.86.40. PMID: 20075607; PMCID: PMC3417568.
[4] Silverberg JI, Boguniewicz M, Quintana FJ, Clark RA, Gross L, Hirano I, Tallman AM, Brown PM, Fredericks D, Rubenstein DS, McHale KA. Tapinarof validates the aryl hydrocarbon receptor as a therapeutic target: A clinical review. J Allergy Clin Immunol. 2024 Jul;154(1):1-10. doi: 10.1016/j.jaci.2023.12.013. Epub 2023 Dec 27. PMID: 38154665.
[5] Poulain-Godefroy O, Bouté M, Carrard J, Alvarez-Simon D, Tsicopoulos A, de Nadai P. The Aryl Hydrocarbon Receptor in Asthma: Friend or Foe? Int J Mol Sci. 2020 Nov 20;21(22):8797. doi: 10.3390/ijms21228797. PMID: 33233810; PMCID: PMC7699852.
[6] Hammond CL, Roztocil E, Gupta V, Feldon SE, Woeller CF. More than Meets the Eye: The Aryl Hydrocarbon Receptor is an Environmental Sensor, Physiological Regulator and a Therapeutic Target in Ocular Disease. Front Toxicol. 2022 Mar 3;4:791082. doi: 10.3389/ftox.2022.791082; PMCID: PMC8915869.
[7] Zhou Y, Li S, Huang L, Yang Y, Zhang L, Yang M, Liu W, Ramasamy K, Jiang Z, Sundaresan P, Zhu X, Yang Z. A splicing mutation in aryl hydrocarbon receptor associated with retinitis pigmentosa. Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2563-2572. doi: 10.1093/hmg/ddy165. Erratum in: Hum Mol Genet. 2018 Jul 15;27(14):2587. doi: 10.1093/hmg/ddy228. PMID: 29726989.
[8] Zapadka TE, Lindstrom SI, Batoki JC, Lee CA, Taylor BE, Howell SJ, Taylor PR. Aryl Hydrocarbon Receptor Agonist VAF347 Impedes Retinal Pathogenesis in Diabetic Mice. Int J Mol Sci. 2021 Apr 21;22(9):4335. doi: 10.3390/ijms22094335. PMID: 33919327; PMCID: PMC8122442.
[9] Griffith BD, Frankel TL. The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy. Cancers (Basel). 2024 Jan 23;16(3):472. doi: 10.3390/cancers16030472. PMID: 38339226; PMCID: PMC10854841.
