C5AR1药物研发为何频频受困于人鼠差异？huC5AR1人源化小鼠模型能否成为破局关键？

引言

补体C5a受体1（C5AR1，又称C5aR1或CD88）作为补体系统关键G蛋白偶联受体（GPCR），长期以来是中性粒细胞驱动炎症的核心调控节点。2025年末，Biogen以高达10.6亿美元的总交易额拿下Vanqua Bio临床前口服、外周定向C5AR1拮抗剂的全球独家权益[1]。这一大手笔迅速吸引了全行业目光，显示出Big Pharma对C5AR1靶点的长期信心。

图1.Biogen获口服C5aR1拮抗剂全球权益加码免疫管线[1]。

进入2026年5月，随着一系列临床数据的公布，C5AR1赛道的分化机遇愈发鲜明。阿伐可泮（avacopan，Tavneos®）曾作为首个获批的口服C5AR1拮抗剂，在ANCA相关血管炎（AAV）中实现糖皮质激素减量（steroid-sparing）的重大突破。然而，今年3-4月FDA发布的肝损伤警示却给市场泼了一盆冷水[2]。这也让后续开发者更加清醒地意识到——安全性将成为下一代C5AR1药物的核心竞争力。

与此同时，InflaRx的Izicopan（INF904）在今年5月披露的研究数据则令人眼前一亮：无CYP3A4时间依赖性抑制，低反应性代谢物，显著降低肝毒性风险。结合此前Phase 2a试验的积极结果，Izicopan被视为有望避开“肝毒性坑”的最佳同类药物（best-in-class）候选[3]。不仅如此，Biogen目前也在同步推进Izastobart（抗C5AR1单克隆抗体）与口服小分子项目，这种“小分子+生物制剂”的双管齐下策略，进一步验证了C5AR1作为中性粒细胞驱动炎症核心靶点的战略价值。

图2.部分C5AR1靶向药物管线概览。

C5AR1是一种经典的七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR），主要高表达于中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等髓系免疫细胞表面。其配体C5a是补体系统激活后产生的强效过敏毒素，被称为“炎症放大器”。C5a与C5AR1结合后，通过Gi/o蛋白信号通路快速触发中性粒细胞趋化、脱颗粒、活性氧（ROS）爆发以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，同时激活NF-κB和MAPK通路，释放大量IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，放大血管损伤和组织纤维化[4]。

图3.C5a受体信号[5]。

这一上游开关特性，使C5AR1成为精准调控过度炎症而不全面抑制免疫的理想靶点。近年来高分辨率晶体结构和Cryo-EM数据的积累，也为设计高选择性、高亲和力的新一代口服小分子提供了坚实结构基础。

正是因为C5AR1是中性粒细胞驱动炎症的“核心开关”，其成药潜力早已不局限于ANCA相关血管炎（AAV），成为跨越多种疾病模型的新兴高地。该通路在以下更广泛的疾病领域中正展现出巨大潜力：

• 皮肤病：化脓性汗腺炎（HS）、慢性自发性荨麻疹（CSU）——中性粒细胞浸润是重要病理特征[6-7]；
• 肾脏病：狼疮肾炎、C3肾小球病[8-9]；
• 神经炎症：中枢神经系统狼疮、部分神经退行性疾病中的胶质细胞激活[10]；
• 肿瘤微环境：C5AR1促进免疫抑制细胞募集，阻断后有望重塑肿瘤相关巨噬细胞表型，增强现有免疫治疗效果[11]。

这些真实世界的行业动作共同证明：C5AR1是一个已经被充分验证的成熟靶点，2026年正处于临床转化的黄金窗口期。

在全球炎症性疾病高负担的背景下，患者对“安全有效、方便依从”疗法的呼声越来越高。然而，药物研发从来不是一帆风顺。对于C5AR1靶点而言，人源C5AR1与鼠源C5AR1在蛋白序列和三维构象上存在着显著的差异。这就导致了许多在体外表现优异的高度人源化抗体或小分子化合物，在野生型小鼠体内难以准确评估其亲和力、药代动力学/药效学（PK/PD）、体内真实药效以及至关重要的安全性数据，成为IND申报和临床转化的重大瓶颈。那么，在肝毒性阴影与激烈竞速的双重压力下，如何更快、更安全地推进差异化管线？人源化模型已成为绕不开的关键一步。

为助力行业伙伴突破这一痛点，赛业生物重磅推出huC5AR1人源化小鼠模型（产品编号：C001714），可用于类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）等多种炎症性疾病，阿尔茨海默病（AD）相关神经炎症以及部分肿瘤发病机制的研究。以下为部分代表性验证数据，详细数据请查阅产品说明书。

huC5AR1小鼠骨髓（Bone Marrow）、脾脏（Spleen）组织的髓系细胞成功表达人源C5AR1蛋白。

图4.通过FACS检测小鼠骨髓组织中C5AR1蛋白的表达情况（6周龄，纯合，双性别，n=5）。

图5.通过FACS检测小鼠脾脏组织中C5AR1蛋白的表达情况（6周龄，纯合，双性别，n=5）。

huC5AR1小鼠与野生型（WT）对照小鼠在白细胞、红细胞及血小板相关参数方面的整体水平相当，各检测指标数值均在正常生理范围内，且未观察到与基因型相关的显著差异。

图6.小鼠血常规检测结果（6周龄，雌性）。

在Biogen与InflaRx等企业加速布局的关键窗口期，赛业生物huC5AR1人源化小鼠模型（产品编号：C001714），正是破解人鼠差异痛点、助力差异化C5AR1药物研发的核心利器。中性粒细胞炎症的破局之路已经开启，我们期待与您携手，共同推动下一代更安全、更有效的C5AR1疗法走向临床，为无数患者带来真正的改变。

1. 1.Biogen. (2025, October 24). Biogen Licenses Oral C5aR1 Antagonist from Vanqua Bio to Expand Immunology Portfolio [Web]. GlobeNewswire.
2. 2.U.S. Food and Drug Administration. (2026, March 31). FDA identifies cases of serious liver injury in patients taking Tavneos (avacopan) for severe active anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitis. U.S. Food and Drug Administration.
3. 3.InflaRx. (2026, May 11). InflaRx Reports Favorable Reactive Metabolite Profile for Izicopan in Human Liver Microsomes. InflaRx.
4. 4.Xu B, Zhou Z, Xiao Y, Liu Q, Xiao T, Lv Z, Wang H. The Pleiotropic Effect of Complement C5a-C5aR1 Pathway in Diseases: From Immune Regulation to Targeted Therapy. Int J Mol Sci. 2025.
5. 5.Trambas IA, Coughlan MT, Tan SM. Therapeutic Potential of Targeting Complement C5a Receptors in Diabetic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2023.
6. 6.van Straalen KR et al. Complement activation in Hidradenitis suppurativa. Front Immunol. 2022.
7. 7.Yan S et al. Influence of component 5a receptor 1(C5AR1)-1330T/G polymorphism. J Dermatol Sci. 2014.
8. 8.Ye B et al. C5a-C5aR1 axis controls mitochondrial fission to promote podocyte injury in lupus nephritis. Mol Ther. 2024.
9. 9.Gong XJ et al. Complement C5a and C5a receptor 1 mediates glomerular damage in focal segmental glomerulosclerosis. Clin Immunol. 2025.
10. 10.Schartz ND et al. C5aR1 antagonism suppresses inflammatory glial responses. Nat Commun. 2024.
11. 11.Beach C et al. Improving radiotherapy in immunosuppressive microenvironments by targeting complement receptor C5aR1. J Clin Invest. 2023.