TFRC人源化小鼠模型如何破解血脑屏障（BBB）药物递送评价难题？
血脑屏障（BBB）由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成，依靠紧密连接形成高选择性防护结构，在抵御外源有害物质入侵、维持中枢微环境稳态中发挥关键作用。然而这一特性也严重阻碍药物入脑，绝大多数小分子药物，以及抗体、核酸类大分子药物都无法有效穿透屏障。在此背景下，转铁蛋白受体1（TfR1，亦称CD71或TFRC）凭借高效转运大分子药物穿越血脑屏障的能力，成为当下极具前景的递送技术方向，为中枢神经系统疾病的治疗带来新机遇。
近期，TfR1靶点药物研发捷报频传，行业热度持续升温。以诺华拟收购Avidity Biosciences为标志，多家跨国药企正加速布局这一前沿领域 [1]。同时，科研界也在不断优化穿梭载体的亲和力与应用模式，充分印证了TfR1在脑部药物递送领域的价值与长期发展潜力。然而，许多靶向人TfR1的平台无法与啮齿类TfR1结合，人鼠蛋白差异使得小鼠模型评估这些疗法变得棘手。为了切实助力当前研发进程，赛业生物推出一系列TFRC人源化小鼠模型及多靶点人源化模型，可满足主流适应症的药物评价需求，为各类研发工作提供坚实、优质的模型工具支持。
图1. Del-zota药物运用Avidity公司的抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术优化寡核苷酸向肌肉组织的递送 [2]。
转铁蛋白受体1（TfR1，又称CD71）是一种典型的二聚体II型跨膜糖蛋白，在维持细胞内铁稳态中发挥着核心介导作用。在生理条件下，该受体的胞外结构域于中性pH环境中特异性结合载铁型转铁蛋白，随后通过持续的网格蛋白依赖性内吞途径将复合物高效转运至细胞内部。凭借其独特的生物学特性，TfR1已成为当前药物靶向递送领域极具转化价值的优质靶点。
一方面，处于快速增殖状态的肿瘤细胞为满足DNA合成与高代谢过程对铁元素的庞大需求，会显著上调TfR1的表达水平 [3]；另一方面，脑微血管内皮细胞表面同样呈现该受体的高表达特征。基于这一双重分布特性，研究人员不仅能够利用受体介导的内吞机制实现抗肿瘤药物的精准靶向递送，还能借助配体依赖的转胞吞作用，有效协助中枢神经系统治疗药物跨越血脑屏障（BBB） [4]。
图2. 基于TfR1介导的药物递送策略示意图 [4]。
2021年，全球首款依托TfR1穿透血脑屏障的酶替代疗法Pabinafusp Alfa在日本获批上市，用于治疗亨特综合征。这一里程碑式的监管批准，充分验证了以TfR1为“分子入口”辅助靶向递送策略的临床可行性与治疗价值 [5]。在此之后，多家明星药企纷纷基于该机制布局多款重磅候选管线。例如，罗氏（Roche）开发的Trontinemab采用了其专有的Brainshuttle技术平台，在针对阿尔茨海默病的Ib/IIa期临床试验中，展现出快速且深度的淀粉样斑块清除能力 [6]；Arrowhead Pharmaceuticals则利用其TRiM平台开发了靶向TfR1的中枢神经系统递送siRNA候选药物ARO-MAPT，目前正处于临床I/II期研究阶段并广受业界关注 [7]；此外，Sarepta Therapeutics研发的治疗亨廷顿病的研究性siRNA疗法SRP-1005，凭借靶向TfR1的单价中枢神经系统递送策略成功获得临床试验批准，预计将于2026年第二季度正式启动I期临床研究 [8]。除此之外，还有很多不同的企业基于不同治疗方向布局专门针对TfR1的分子载体（Vectors）。这些前沿管线和技术的持续推进，标志着TfR1介导的药物递送技术正加速迈向临床转化的快车道。
图3. Vect-Horus开发的VECTrans®平台（TfR1靶向载体）可用于偶联多种药物，具有很高的临床转化潜力 [9]。
综上，TfR1介导的靶向递送技术凭借独特的生物学优势，已突破单一疾病治疗局限，形成覆盖中枢神经系统疾病、恶性肿瘤、肌肉疾病等多领域的多元化研发布局，各类基于TfR1穿梭载体的酶替代疗法、抗体偶联药物、siRNA药物及寡核苷酸疗法持续布局，极大拓宽了疑难疾病的治疗边界。在中枢神经系统领域，依托TfR1的跨血脑屏障递送机制，多款阿尔茨海默病、亨廷顿病、亨特综合征候选药物实现了脑部药物的有效递送与临床转化；在肿瘤领域，利用肿瘤细胞高表达TfR1的特性，靶向递送体系可精准富集药物、提升抗肿瘤疗效；在肌肉疾病领域，借助TfR1靶向递送技术能够有效优化寡核苷酸药物的肌肉靶向递送效率，改善病灶治疗效果。
上述覆盖多疾病赛道的创新疗法，研发评价过程均离不开双重靶点的精准验证：既需要验证药物本身的疾病作用靶点有效性，也需要精准评估TfR1介导的靶向递送效率、组织特异性与治疗安全性。基于此，适配多疾病、多药物类型的TFRC单靶点及多靶点联合人源化小鼠模型成为研发刚需。
图4. Arrowhead公布的TFRC人源化小鼠的ARO-MAPT药物验证案例 [10]。
为支持日益增长的药物研发需求，赛业生物开发了一系列TFRC人源化小鼠模型。
| 产品名称 | 产品编号 | 面向领域 | 适用价值 |
|---|---|---|---|
| hTFRC小鼠 | C001584 | TFR1靶向药物、BBB递送、肿瘤与铁代谢 | 表达人源TFRC相关结构，适合评估人源TFR1结合、递送和药效机制 |
| huTFRC小鼠 | C001860 | 铁代谢疾病、神经退行性疾病、肿瘤发生发展 | 适合用于TFRC靶向药物临床前药理药效评价 |
| hTFRC/huDMD(E49-53)小鼠 | C001595 | 肌肉疾病、BBB药物递送、基因治疗 | 助力肌营养不良及TFRC靶向递送联合药物研发评价 |
| hTFRC/huDMD(E8-30)小鼠 | C001596 | 肌肉萎缩疾病、跨屏障药物递送 | 适用于DMD疾病机制与TFRC靶向疗法联合评估 |
| hTFRC/huDMD(E44-45)小鼠 | C001597 | 肌肉疾病、神经肌肉联合给药 | 用于寡核苷酸肌肉递送及TFRC跨屏障药效验证 |
| huTau/hTFRC小鼠 | I001209 | 阿尔茨海默病、tau蛋白病、神经退行性疾病 | 适配tau靶点药物与TFRC跨脑屏障递送联合评价 |
| huTau/huTFRC小鼠 | C001923 | 额颞叶痴呆、AD、神经药物递送 | 人源化程度更高，适配全序列人源tau与TFRC双靶点研发 |
| hTFRC/huTau-P301L小鼠 | C001687 | AD、FTD、神经退行性疾病、肿瘤 | 助力TFRC/MAPT靶向药物研发和临床前药理药效评估 |
| huTFRC/hTau-P301L小鼠 | C001924 | 神经退行性疾病、血脑屏障药物研发 | 适用于tau突变疾病模型与TFRC人源化联合药效评价 |
| hTFRC/huTau-P301S小鼠 | C001688 | AD、FTD、神经退行性疾病、肿瘤 | 用于TFRC/MAPT-P301S双靶点药物临床前评价 |
| huTFRC/hTau-P301S小鼠 | C001925 | 额颞叶痴呆、神经系统递送药物 | 适配人源TFRC与P301S突变tau病理模型药物筛选 |
| hTFRC/huC3小鼠 | C001608 | 补体疾病、铁代谢、神经退行性疾病、肿瘤 | 助力C3/TFRC靶向药物研发和临床前药理药效评估 |
| huGDF8/huTFRC小鼠 | C001794 | 肌肉萎缩、代谢综合征、铁代谢疾病 | 用于MSTN/TFRC靶向药物筛选、研发和安全性评价 |
| huALB(HSA)/hTFRC小鼠 | C001730 | 跨血脑屏障递送、药代动力学、载体药物研发 | 以人血清白蛋白为载体的BBB递送药物体内药效及药代研究 |
| hTFRC/Ube3a-KO小鼠 | C001737 | 天使综合征、神经发育疾病、BBB药物递送 | 用于天使综合征致病机制及TFRC靶向药物研发评价 |
| huFcRn/hTFRC小鼠 | C001840 | 抗体药代、免疫代谢、中枢神经系统药物 | 适配长效抗体药物与TFRC跨脑屏障联合研发评价 |
| huSNCA(2)/huTFRC小鼠 | C001873 | 帕金森病、神经退行性疾病 | 用于α-突触核蛋白病与TFRC靶向递送药物研究 |
| huTFRC/huACVR2A小鼠 | C001905 | 肿瘤、铁代谢、神经退行性疾病 | 助力TFRC/ACVR2A靶向药物研发和临床前药理药效评估 |
| huTFRC/huACVR2B小鼠 | C001906 | 肌肉生长调控、肿瘤、生殖与性腺功能 | 适用于TFRC/ACVR2B双靶点药物筛选与安全性评价 |
| hIGF1R/huTFRC小鼠 | C001985 | 肿瘤、代谢疾病、甲状腺眼病 | 助力TFRC/IGF1R靶向药物研发和临床前药理药效评估 |
| huTFRC/huCD20小鼠 | C001945 | 自身免疫性疾病、肿瘤 | 适配TFRC/CD20双靶向药物临床前药效与安全性评价 |
| huNLRP3/huTFRC小鼠 | C001944 | 炎症、自身免疫、神经退行性疾病、肿瘤 | 人源NLRP3/TFRC靶向药物研发和临床前药效评估理想工具 |
| huGPR75/huTFRC小鼠 | C001943 | 肥胖、代谢疾病、心血管疾病 | 用于GPR75/TFRC靶向药物筛选、研发和安全性评价 |
| hTFRC/huCD98HC小鼠 | C001971 | 跨血脑屏障递送、肿瘤、氨基酸代谢、免疫调节 | 用于TFRC/SLC3A2靶向药物筛选、研发和安全性评价 |
| huTFRC/huCD98HC小鼠 | C001970 | 血脑屏障药物递送、肿瘤、免疫疾病 | 适配人源全序列TFRC与CD98HC联合靶向药物研发 |
| huTTN/hTFRC小鼠 | C001975 | 遗传性心肌病、肌病、肌肉萎缩 | 用于TTN突变疾病与TFRC基因治疗药物联合评价 |
| hTFRC/Ttn-KO小鼠 | C001976 | 扩张型心肌病、早发性肌病、肌营养不良 | 助力TFRC靶向基因补充治疗药物研发和临床前药理药效评估 |
药效验证：TFRC介导的中枢神经系统递送效率
小鼠注射对照抗体（Vehicle IgG）或抗人TFRC双特异性抗体（TfR BsAb）。结果显示，与WT小鼠相比，hTFRC小鼠大脑皮层中的TfR BsAb蓄积更高，而血清中的药物浓度则显著降低。
该结果表明在hTFRC小鼠中存在有效且特异性的TFRC依赖性血脑屏障转运过程。
图5. 小鼠体内TFRC介导的中枢神经系统递送效率验证（8-10周龄，纯合，n=6，3雄3雌）。
*该数据及测试药物（Vehicle IgG与TfR BsAb）均由赛业生物合作伙伴提供。
hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效脑靶向递送
对hTFRC小鼠静脉注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其脑组织矢状面呈现强烈的mCherry报告蛋白（红色）信号，证明在该模型中人源化TFRC介导了高效的病毒透脑递送。RT-qPCR结果显示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠脑组织中的分布高于其在野生型（WT）小鼠脑组织中的分布水平，同时也显著高于对照病毒 AAV9-Control 在两种小鼠脑组织中的分布。
该结果证明，hTFRC小鼠适用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体。
图6. hTFRC小鼠用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体（6-8周龄，雌性，n=2，数据展示为均值）。
*该数据由赛业生物合作伙伴提供。
人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色
结果显示，人源TFRC蛋白特异性地表达于纯合huTFRC小鼠的脑微血管内皮。
图7. huTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠脑组织人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果（6周龄，雄鼠）。
TFRC（TfR1）凭借优异的跨血脑屏障转运能力，以及在脑组织、肿瘤组织的特异性高表达特性，是目前全球药物靶向递送领域极具潜力的优质靶点，可广泛适配中枢神经系统疾病、肿瘤、肌肉疾病等多个治疗赛道，整体技术发展前景明朗。现阶段，TFRC靶向递送技术已得到临床验证，首款疗法已成功获批上市，罗氏、Arrowhead等多家知名药企持续布局抗体、siRNA、寡核苷酸、AAV载体等多条前沿管线，持续推动该技术向临床落地转化。由于人鼠TFRC存在物种蛋白差异，常规动物模型难以精准开展人源靶向药物的效果评估，为研发工作带来一定阻碍。针对这一行业痛点，赛业生物搭建的TFRC人源化小鼠模型，能够较好地复刻人源TFRC的生物学表达与功能特征，为各类TFRC靶向药物研发提供适配的人源化小鼠模型工具支持。随着靶点机制研究不断深入、临床管线持续丰富，辅以适配的多靶点人源化动物模型助力研发，TFRC介导的靶向递送技术有望持续突破疑难疾病治疗瓶颈。
[1] Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy
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[9] Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology
[10] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53
