B6-hTFRC/Ube3a KO小鼠

UBE3A基因编码的泛素-蛋白连接酶E3是泛素蛋白降解系统的关键酶，负责催化靶蛋白的泛素化，调控其降解。此过程对细胞内蛋白质稳态至关重要，尤其在神经元中，UBE3A蛋白通过调控特定蛋白水平，影响突触功能、神经信号传递和神经发育。UBE3A基因是一个“印记基因”，在大脑神经元中，由于长非编码反义RNA（UBE3A-ATS）的顺式表观遗传沉默，父源UBE3A基因拷贝失活 ^[1]。因此，通常只有母源的UBE3A等位基因在大脑神经元中活跃表达。当母源UBE3A基因功能缺失时，就会导致大脑中泛素-蛋白连接酶E3A水平不足，引起蛋白质降解异常，进而影响神经功能发育，最终导致天使综合征（AS）。天使综合征患者通常表现出严重的运动和智力发育迟缓、共济失调、肌张力低下、癫痫、失语以及特征性面容 ^[2]。

Transferrin receptor（TFRC）基因编码转铁蛋白受体1（TFR1），该蛋白在大多数正常细胞中的表达量较低，但在高增殖率的细胞中（如基底表皮、肠上皮和某些活化的免疫细胞）表达量会增加。此外，构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞也高水平表达该受体 ^[3]。TFR1在维持铁代谢和平衡中发挥关键作用，通过转铁蛋白（Tf）循环，促进受体介导的与血清Tf结合的铁内吞，从而促进铁的吸收 ^[4]。细胞铁缺乏可导致细胞凋亡，而细胞癌变需要大量铁来维持增殖，通过铁过量促进肿瘤进展。TFR1在许多肿瘤中的高表达使其成为潜在的肿瘤标志物，被用于开发靶向抑制肿瘤生长和转移的疗法 ^[3]。此外，TFR1还与贫血和铁代谢障碍等疾病有关。研究表明，心肌细胞中TFR1的高表达与心肌炎患者的炎症加重相关 ^[5]。

B6-hTFRC/Ube3a KO小鼠是通过将B6-hTFRC(CDS)小鼠与Ube3a KO小鼠交配获得的，可用于天使综合征（AS）的致病机制研究以及相关治疗手段的研发，以及TFRC靶向药物的研发和临床前药理药效评估。