穿越血脑屏障（BBB）的关键技术与模型是什么？

近期，血脑屏障（BBB）穿越技术席卷药物开发领域，重磅交易、合作动态和里程碑式研究成果接踵而至，市场热情高涨，需求持续攀升。来看这些引人注目的产业动态：

艾伯维（AbbVie）斥资14亿美元收购Aliada Therapeutics，其基于TfR1和CD98hc的递送平台专注于阿尔茨海默病等脑部疾病[1]；

葛兰素史克（GSK）与ABL Bio达成合作，共同利用基于IGF1R靶向的BBB穿越平台Grabody-B开发阿尔茨海默病和帕金森病疗法[2]；

阿斯利康（AstraZeneca）旗下Alexion以8.25亿美元获得JCR制药JUST-AAV平台的非独占开发权，该平台具备高效跨BBB递送能力，助力基因疗法开发[3]；

传闻诺华（Novartis）有意收购Avidity Biosciences，该公司以TfR1靶向抗体为基础的AOC治疗平台备受瞩目[4]；

Apertura Gene Therapy携手Galibra、Emugen等企业，利用TfR1 CapX平台提升基因疗法在脑内的递送效率，以攻克复杂的神经系统疾病[5]。

基础研究同样亮点频现！TfR1、CD98hc、RAGE等靶点的BBB递送技术频频登上《Science》等顶尖期刊。罗氏（Roche）的新一代BBB穿透Aβ抗体Trontinemab临床数据耀眼，为神经退行性疾病治疗注入了新希望[6]。

近期血脑屏障（BBB）领域的重磅交易与研究突破 (赛业生物整理)

跨BBB药物递送平台正成为中枢神经系统（CNS）疾病治疗的“超级引擎”！接下来，小赛带您深入解析热点研究与技术平台，揭秘药物研发背后的动物模型体系，助您加速跨BBB药物开发。

血脑屏障（BBB）：大脑的“守护者”与药物递送的“拦路虎”

血脑屏障（BBB）由紧密排列的脑内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和基底膜组成，形成一道高度选择性的“防线”，阻挡病原体和毒素入侵大脑，同时维持脑内稳态[7]。

图1 血脑屏障（BBB）的基本组成部分（改自Terstappen GC et al., 2021）[7]

但这道屏障也让药物递送难上加难！只有少数小分子（分子量<400-600 Da、脂溶性强）能顺利通过，而超过98%的小分子和几乎所有大分子药物（如抗体、核酸）都被挡在门外。外周给药后，大分子生物药进入脑组织的浓度仅为血浆浓度的0.01–0.5%，严重制约了阿尔茨海默病、帕金森病等CNS疾病的治疗[7-8]。

图2 外周给药的CNS治疗药物在脑部的暴露浓度极低[9]

为了突破这一瓶颈，科学家们开发了多种跨BBB策略，其中非侵入性的受体介导转运（RMT）机制最有前景。理想靶点需在脑内皮细胞高表达、外周低表达，以最小化副作用。目前虽无完美靶点，但TfR1和CD98hc已成为主流焦点。多家药企以此构建平台，如罗氏的Brainshuttle™、Aliada的MODEL®、JCR的J-Brain Cargo®和Denali的ATV。这些平台通常将治疗分子与靶向TfR1或CD98hc的抗体偶联，利用受体的胞吞和转运机制，将药物从血液侧“运”入CNS，从而提升脑部暴露和疗效。

图3 利用RMT机制穿越BBB的候选靶点[10]

然而，人鼠蛋白差异使得小鼠模型评估这些疗法变得棘手。例如，许多靶向人TfR1的平台无法与啮齿类TfR1结合，更无法穿越小鼠的BBB[11-12]。因此，需要表达人源TfR1的小鼠模型。为此，赛业生物针对跨BBB研究需求，推出了TfR1、CD98hc、IGF1R和RAGE等靶点人源化模型，助力精准评估这些创新疗法！

跨血脑屏障（BBB）递送靶点人源化模型推荐：B6-hTFRC(CDS)小鼠

图4 B6-hTFRC(CDS)小鼠模型：特异表达人源TfR1蛋白，不表达小鼠TfR1蛋白

神经退行性疾病：跨BBB递送的最大“战场”

阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病是CNS领域的“重灾区”。目前，大多数跨BBB平台的管线都聚焦于此。例如，罗氏的Brainshuttle™平台开发的Aβ单抗Trontinemab最新临床数据亮眼：最高剂量组91%的受试者在28周内淀粉样蛋白PET评估转为阴性，淀粉样相关成像异常（ARIA-E）发生率<5%，通过预处理方案有效控制了免疫相关反应[5]。这一数据碾压同行，也验证了TfR1靶向跨BBB在神经退行性疾病中的巨大潜力[13]！

此外，其他疗法也积极布局。例如，小核酸药物龙头企业Arrowhead Pharmaceuticals计划通过TfR1介导的CNS-TRiM™平台，将siRNA扩展到CNS领域，并在多种疾病的临床前模型中验证了概念[14]。Denali Therapeutics的Fc-based Transport Vehicle™ (TV)平台基于TfR1和CD98hc，覆盖AD、PD等常见靶点[15]。

图5 Arrowhead的神经退行性疾病管线布局概况[14]

赛业生物深耕CNS疾病研究多年，可提供AD、PD、HD等神经退行性疾病领域的遗传或诱导型模型及相关靶点人源化模型，助您高效验证疗效。

神经退行性疾病研究模型推荐：Tau人源化系列小鼠

图6 Tau人源化系列模型：携带病理性突变的模型出现过磷酸化Tau蛋白聚集及行为学异常

神经肌肉疾病：TfR1的“肌肉递送”惊喜

除了CNS，TfR1在肌肉细胞的高表达也使得其平台能够高效递送到肌肉组织！Dyne Therapeutics的FORCE™平台利用TfR1靶向Fab，实现精准分布。该平台采用模块化设计，灵活选择载荷，针对肌肉疾病根源。目前，其管线覆盖肌强直性营养不良症1型（DM1）、杜氏肌营养不良症（DMD）的临床项目，以及面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和庞贝病的临床前项目[16]。同样，近期传闻将被诺华收购的Avidity Biosciences，其核心的AOC平台同样基于TfR1抗体，将siRNA或PMO偶联物高效递送至肌肉细胞，针对DM1、FSHD和DMD三种罕见肌肉疾病的药物已进入临床开发[17]。

图7 Avidity基于TfR1抗体的肌肉疾病治疗AOC药物管线[17]

赛业生物开发了包括DMD、ALS、SMA、FSHD和DM1在内的多种肌肉类疾病模型和人源化模型，为肌肉类疾病的药物研发提供支持。

肌肉类疾病研究模型推荐：SMA系列人源化疾病模型

图8不同SMA模型的表型进展对比

不止神经肌肉：跨BBB平台赋能自身免疫及其他疾病

跨BBB技术的潜力远不止神经退行性疾病与肌肉疾病！这一平台正加速扩展到脑部B细胞相关自身免疫性疾病及其他复杂病症。例如，罗氏将Brainshuttle™平台应用于多发性硬化症（MS）治疗研究，其R6035融合抗CD20抗体与TfR1转运机制，提升了脑部递送效率。相比传统CD20抗体，它更精准、副作用更低，目前已进入I期临床，适用于多种MS亚型[18]。同样，Denali Therapeutics的跨BBB平台覆盖AD、PD，并扩展到酶替代疗法及反义寡核苷酸领域，适应症包括庞贝病等溶酶体贮积症，为多领域治疗带来新可能。

图9 Denali Therapeutics基于其跨BBB递送平台构建了药物类型及治疗领域多样化的管线[16]

赛业生物提供包括CD20在内的B细胞相关自身免疫治疗靶点人源化模型，完美适配MS等疗法验证，还提供Gaa KO庞贝病等溶酶体贮积症模型，助力酶替代及基因疗法研发。

MS相关研究模型推荐：B6-hCD20人源化小鼠

图10 B6-hCD20小鼠：特异表达人源CD20蛋白

总结

血脑屏障穿越技术正掀起CNS药物革命浪潮！从TfR1、CD98hc等靶点的重磅交易，到AD、PD、MS、肌肉疾病的多领域应用，这些进展不仅验证了RMT机制的潜力，还为大分子药物打开了脑部大门。未来，更多创新疗法将依赖精准动物模型进行概念验证和优化。

赛业生物作为模式动物领域的深耕者，已前瞻性地布局了跨血脑屏障研究的“模型工具箱”。我们不仅提供文中所述的TfR1、CD20、htau等明星模型，更构建了覆盖CD98hc、IGF1R、RAGE等热门靶点的人源化小鼠，以及针对AD、PD、SMA、MS等多种适应症的靶点人源化和疾病模型。我们致力于为您提供系统化的体内药效评估解决方案，扫除您在跨物种转化研究中的障碍，加速您的创新药物研发进程。感兴趣？快联系我们，开启您的BBB突破之旅吧。