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炎症并不只是“因子升高”那么简单。心血管疾病（CVDs）是全球死亡的主要原因，占所有死亡的32%，严重威胁人类身心健康与生活质量。除了饮食、吸烟、运动等生活方式因素，遗传风险同样不可忽视。脂蛋白(a)（Lp(a)）作为新近确认的独立遗传风险因子，其血浆水平主要受LPA基因调控，无法通过生活方式干预下调，是当前心血管靶向药物研发的重要靶点。由于LPA基因仅存在人类和部分非人灵长类，普通小鼠不具备该基因，LPA人源化小鼠成为临床前药效评价不可或缺的动物模型。
一、心血管疾病与脂蛋白(a)(Lp(a))遗传风险
心血管疾病种类繁多，包含冠状动脉心脏病、脑血管疾病、周围动脉疾病和深静脉血栓等。高血压、高血糖、高血脂、肥胖、不良饮食、吸烟、缺乏运动是大家熟知的危险因素。而脂蛋白(a)（Lp(a)）是近年受到高度关注的遗传风险因素，循环Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险呈正相关。
目前，尚无安全有效的手段通过常规药物降低人体内Lp(a)，开发靶向Lp(a)的治疗药物用于心血管疾病预防与治疗，是领域内重要研究方向。
图1 心血管疾病（CVDs）及其风险因素[2]
二、脂蛋白(a)分子特征与药物研发挑战
脂蛋白(a)（Lp(a)）高表达增加心血管疾病风险
脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种特殊的脂蛋白颗粒，由载脂蛋白(a)（Apo(a)）与低密度脂蛋白（LDL）上的载脂蛋白B（ApoB）连接而成，其中Apo(a)的编码基因LPA仅存在于人类和部分非人灵长类动物中[4]。
Lp(a)是心血管疾病新标志物与独立风险因素，通过促进血管炎症、动脉粥样硬化、钙化和血栓形成发挥致病作用。全球约20%～25%的人口Lp(a)水平达到或超过50 mg/dL，该阈值被认为会提升心血管发病风险[4‑5]。风险来源于Apo(a)促凝效应，以及氧化ApoB相关磷脂带来的动脉粥样硬化、促炎效应。
血浆Lp(a)浓度主要受LPA基因控制，生活方式以及现有常规药物很难下调Lp(a)，因此靶向LPA基因表达的小核酸药物成为研发热点。早期临床结果表明，靶向肝脏Lp(a)合成的小干扰RNA（siRNA）能够显著降低血脂，药效可持续至少7个月[6‑7]。
图2 脂蛋白(a)（Lp(a)）由载脂蛋白(a)（Apo(a)）与低密度脂蛋白（LDL）胆固醇结合而成[8]
三、LPA人源化小鼠模型用于Lp(a)靶向药物评估
小鼠是临床前研究最常用模式动物，但小鼠本身没有LPA基因，评价LPA靶向药物，必须构建携带人源LPA基因的人源化小鼠。赛业生物开发多款表达人源LPA基因的小鼠模型。其中，H11‑Alb‑hLPA小鼠（产品编号：C001542）在肝脏中表达人类LPA基因，受Alb启动子调控。另一款是B6‑hLPA(CKI)小鼠（产品编号：C001521），受CAG启动子调控，与Alb‑Cre小鼠（肝脏特异性Cre小鼠）交配后得到的B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠（产品编号：C001522）可通过Cre重组酶介导的表达终止元件（LSL）删除实现人LPA基因在小鼠肝脏的持续性高表达。
四、模型表型数据：基因与蛋白表达验证
人源LPA基因的成功表达
H11‑Alb‑hLPA小鼠和B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠与野生型小鼠相比，均成功表达人源LPA基因。
图3 野生型（WT）小鼠、H11‑Alb‑hLPA小鼠和B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠肝脏中人源LPA基因表达的RT‑qPCR检测结果
持续稳定的LPA蛋白表达
在检测周期（6~11周龄）内，H11‑Alb‑hLPA小鼠和B6‑hLPA(CKI)/Alb‑cre小鼠血清中的人源LPA蛋白表达持续且稳定。雄性小鼠的LPA蛋白表达量普遍高于雌性，但雌性的表达水平更稳定。此外，由于两款小鼠选择了不同的启动子驱动LPA的表达，B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠的血清中LPA蛋白浓度远高于H11‑Alb‑hLPA小鼠，适合需高水平LPA蛋白表达的研究。
图4 不同性别小鼠在6~11周龄时血清中人源LPA蛋白表达的ELISA检测
五、总结与模型应用场景
H11‑Alb‑hLPA小鼠（产品编号：C001542）和B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠（产品编号：C001522）均成功表达人源LPA基因，并在血清中显示出稳定的人源LPA蛋白表达，其中雄性小鼠的表达量较雌性高。此外，B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠的血清LPA蛋白浓度远高于H11‑Alb‑hLPA小鼠，建议根据研究中对LPA蛋白表达水平和小鼠遗传特性的不同需求，选择合适的人源化品系。综上所述，这些LPA基因人源化模型适用于动脉粥样硬化、血栓性心血管疾病等疾病研究，以及人LPA基因靶向药物的开发和评价。
此外，赛业生物还提供多种心血管代谢领域的遗传性疾病模型和靶点人源化小鼠，以及多种诱导型疾病模型，满足研发人员在不同疾病领域的实验和研究需求。
| 产品编号 | 产品名称 | 品系背景 | 研究应用 |
|---|---|---|---|
| C001507 | B6J-Apoe KO | C57BL/6J | 动脉粥样硬化，高胆固醇血症 |
| C001392 | Ldlr KO (em) | C57BL/6J | 家族性高胆固醇血症 |
| C001368 | B6-ob/ob（Lep KO） | C57BL/6J | Ⅱ型糖尿病及肥胖 |
| C001232 | Uox KO | C57BL/6J | 高尿酸血症 |
| C001393 | Uox-KO (Prolonged) | C57BL/6J | 高尿酸血症 |
| C001267 | Atp7b KO | C57BL/6N | 铜代谢紊乱疾病（威尔逊病） |
| C001265 | Foxj1 KO | C57BL/6N | 原发性纤毛运动障碍 |
| C001266 | Usp26 KO | C57BL/6N | 克氏综合征 |
| C001421 | B6-hGLP-1R | C57BL/6N | 代谢靶点 |
| C001400 | B6J-hANGPTL3 | C57BL/6J | 代谢靶点 |
| C001493 | FVB-Abcb1a&Abcb1b DKO (Mdr1a/b KO) | FVB | 血脑屏障通透性相关疾病 |
| C001532 | Serping1 KO | C57BL/6JCya | 遗传性血管性水肿 |
表1 赛业生物心血管代谢相关基因编辑小鼠模型示例
| 诱导造模 | |||
|---|---|---|---|
| 酒精性脂肪肝炎模型 | HFD+CCL4诱导的代谢障碍相关性脂肪肝炎MASH（NASH）模型 | CCL4诱导急性肝损伤模型 | 慢性肝损伤模型 |
| 肺动脉高压模型 | 心血管疾病模型 | 动脉硬化模型 | 外周血管疾病模型 |
| 糖尿病/并发症模型 | 肥胖模型 | 肾病模型 | 脑卒中模型 |
表2 赛业生物心血管代谢相关诱导造模服务示例
参考文献
[1]World Health Organization. (n.d.). Cardiovascular diseases (CVDs). Retrieved June 21, 2024, from https://www.who.int/news‑room/fact‑sheets/detail/cardiovascular‑diseases‑(cvds)
[2]Tabassum R, Ripatti S. Integrating lipidomics and genomics: emerging tools to understand cardiovascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2021 Mar;78(6):2565‑2584.
[3]Alves‑Silva JM, Zuzarte M, Girão H, Salgueiro L. The Role of Essential Oils and Their Main Compounds in the Management of Cardiovascular Disease Risk Factors. Molecules. 2021 Jun 9;26(12):3506.
[4]Duarte Lau F, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol. 2022 Jul 1;7(7):760‑769.
[5]Alhomoud IS, Talasaz A, Mehta A, Kelly MS, Sisson EM, Bucheit JD, Brown R, Dixon DL. Role of lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease: A review of current and emerging therapies. Pharmacotherapy. 2023 Oct;43(10):1051‑1063.
[6]O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, López JAG, Lepor NE, Baum SJ, Stout E, Gaudet D, Knusel B, Kuder JF, Ran X, Murphy SA, Wang H, Wu Y, Kassahun H, Sabatine MS; OCEAN(a)‑DOSE Trial Investigators. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 17;387(20):1855‑1864.
[7]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, Koren MJ, Fok H, Nicholls SJ, Rider DA, Cho L, Romano S, Melgaard C, Rambaran C. Single Ascending and Multiple‑Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 May 14;331(18):1534‑1543.
[8]American Heart Association. (n.d.). Lp(a) Myths. Retrieved June 21, 2024, from https://professional.heart.org/‑/media/Files/Health‑Topics/Cholesterol/Lpa‑Myths.pdf
关于 iCyagen 科研 AI 平台
iCyagen 1.0 是赛业生物推出的首款数字化科研平台，以基因编辑设计与科研问答为核心，将赛业二十余年定制化模型构建方案、项目经验、实验设计逻辑与疑难问题解决思路，沉淀为“AI工具+生物信息学数据库”的一站式智能科研平台，致力于成为科研人员与学生身边的智能研究伙伴。
面对信息与数据分散、通用AI专业边界有限、工具独立且流程割裂、方案设计依赖专家经验等问题，iCyagen 可帮助研究者在早期检索基因、疾病、突变和模型信息，梳理实验设计思路。如果你正在开展LPA、脂蛋白(a)、心血管动物模型相关研究，可以用它辅助前期资料检索和实验方案评估。
正在开展Lp(a)/LPA相关动脉粥样硬化、血栓疾病研究或siRNA小核酸药物临床前评价？可联系赛业生物获取LPA人源化小鼠模型选型与项目方案评估。
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FAQ
为什么研究Lp(a)必须使用LPA人源化小鼠？
LPA基因仅存在人类与部分非人灵长类，普通小鼠基因组不含LPA，无法内源性表达Lp(a)。要评价靶向人LPA的小核酸药物药效，必须构建人源化小鼠引入人LPA基因。
H11‑Alb‑hLPA与B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre小鼠该怎么选？
B6‑hLPA(CKI)/Alb‑Cre血清Lp(a)表达水平显著更高，适合需要高Lp(a)负荷的病理模型与药效实验；H11‑Alb‑hLPA适合中等表达水平的实验。另外需要留意雌雄小鼠表达量差异。
LPA人源化小鼠适合做哪些实验检测？
可以开展qPCR检测肝脏人源LPA转录、ELISA检测血清Lp(a)蛋白浓度；也可用于动脉粥样硬化斑块、血栓表型观察；以及siRNA/ASO候选药物给药后Lp(a)下调药效评价。
