European Heart Journal
基于蛋白质组与转录组解析冠状动脉粥样硬化起始的分子机制

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该研究通过多组学方法揭示了冠状动脉粥样硬化早期分子动态，为研究动脉粥样硬化的分子驱动机制和干预靶点提供了系统性框架，提示MLXIPL等转录因子可能成为调控早期表型转换的关键节点。

 

文献概述

本文《Molecular mechanism leading to human coronary atherosclerosis assessed by proteomic analysis and RNA sequences》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了在无临床症状的年轻成人中，冠状动脉从正常到早期粥样硬化病变的分子演变过程。研究整合了大规模人类冠状动脉组织样本的蛋白质组与转录组数据，结合伪时间分析与潜在特征分解技术，揭示了疾病起始阶段的关键生物学过程和调控网络。进一步通过单细胞数据验证与动脉类器官实验，确认了MLXIPL等转录因子的调控作用，为理解人类冠状动脉粥样硬化的早期驱动机制提供了前所未有的分辨率。

背景知识

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，其早期分子事件长期难以捕捉，因多数研究依赖终末期病变组织，缺乏疾病起始阶段的动态视角。目前动脉粥样硬化的研究瓶颈在于：缺乏在真实人类组织中解析从正常到病变过渡期的高维度分子图谱，且难以区分因果性驱动事件与继发性改变。此外，尽管炎症通路在晚期斑块中被广泛研究，但早期非免疫驱动的代谢与结构变化仍不明确。本研究的切入点在于利用创伤死亡年轻个体的冠状动脉样本，这些样本涵盖从完全正常到亚临床斑块的完整疾病谱，避免了临床干预与晚期病变的混杂影响。通过应用前沿的非线性降维与去卷积算法，研究系统识别了与分子病程进展相关的潜在蛋白模块，并预测其上游转录因子调控网络，其中MLXIPL、SREBF2等代谢感应因子被识别为潜在调控枢纽，提示代谢重编程可能早于炎症激活，成为疾病启动的上游信号。

 

针对动脉粥样硬化早期分子机制研究，赛业生物提供ApoE和LDLR基因敲除小鼠模型，这些模型在高脂饮食下可自发形成动脉斑块，广泛用于动脉粥样硬化发病机制和药物疗效评价研究。模型具备清晰遗传背景和稳定表型，支持长期实验设计，适用于探究代谢紊乱与血管病变的关联。

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研究方法与核心实验

研究团队收集了397例年轻成人（平均年龄34.1岁）的左主干及前降支近端冠状动脉组织，所有个体均因创伤死亡且无生前冠心病迹象。组织经病理分级后，进行LC-MS/MS蛋白质组与RNA测序分析，覆盖1900个高可信度蛋白。采用PHATE算法构建基于蛋白表达的“伪时间”轨迹，模拟疾病从正常到晚期的分子进程。随后使用凸分析混合模型（CAM）识别出四个与分子进展显著相关的潜在特征（LFs），每个包含100个共表达蛋白。这些LFs通过GO与Reactome富集分析揭示其生物学功能，并与RNA数据整合以预测调控TF。候选TF的调控作用在公共单细胞RNA-seq数据中验证，并通过人动脉类器官模型进行功能实验。

关键结论与观点

• 四个蛋白潜在特征（LF2、LF4、LF6、LF7）与分子病程显著相关，其中LF6显示线粒体能量代谢蛋白（如ACAA2、COX亚基）在早期即显著下降，提示代谢功能障碍是疾病起始的早期事件，可能成为干预窗口。
• LF2包含神经黏附分子L1CAM等细胞-基质互作蛋白，其表达下降早于炎症激活，提示血管壁结构重塑先于免疫浸润，为研究血管稳态失衡提供了新方向。
• LF4富集于脂质负载巨噬细胞的炎症蛋白（如CD14、CD163），其上升晚于LF6与LF2，表明炎症是继发性事件，挑战了传统“炎症驱动”模型，提示早期非免疫机制更为关键。
• LF7呈现双相模式，初期上升后下降，富集于VSMC收缩蛋白（如CNN1、SMTN），反映VSMC表型转换过程，支持VSMC去分化为巨噬样细胞的假说，提示VSMC可塑性是斑块异质性的重要来源。
• 整合转录组与调控网络分析识别出MLXIPL为LF2与LF6的潜在上游调控因子，其在类器官中过表达或敲低显著改变相应蛋白模块表达（P = .0003 和 P < .00001），首次在功能性模型中验证MLXIPL对早期动脉分子表型的调控作用。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了多个新型靶点，尤其是MLXIPL这类代谢感应转录因子，可能成为干预早期动脉重构的药物靶标。其在类器官模型中的可操作性提示高通量筛选平台的可行性，加速靶点验证。此外，识别的蛋白模块可作为临床监测生物标志物，用于识别亚临床高风险个体，推动精准预防策略。研究强调了从“炎症中心”向“代谢-结构-免疫”级联转变的疾病模型，提示未来治疗应更早干预代谢紊乱。

 

为支持心血管疾病机制研究与药物开发，赛业生物提供基于HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可精准模拟人类基因调控环境，适用于研究如PCSK9、LPA等人类基因在动脉粥样硬化中的功能。该模型保留完整基因组结构，支持非编码区与剪接变异研究，是基因治疗与靶点验证的理想平台。

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结语

本研究通过整合大规模人类冠状动脉多组学数据与功能验证，系统描绘了动脉粥样硬化从正常到病变的分子轨迹，揭示了线粒体功能障碍、细胞外基质重塑与VSMC表型转换等非炎症性事件在疾病起始中的核心作用。关键转录因子MLXIPL的实验验证为靶向早期分子网络提供了可行性路径。这些发现不仅深化了对动脉粥样硬化发病机制的理解，更推动了从“反应性治疗”向“预测性预防”的范式转变。未来基于此类分子图谱的筛查策略与靶向MLXIPL通路的干预手段，有望重塑冠心病的临床照护体系，实现真正的早期干预与疾病修饰。

 

Sarah J Parker, Chunhong Mao, David L Caudell, Yue Wang, and David Herrington. Molecular mechanism leading to human coronary atherosclerosis assessed by proteomic analysis and RNA sequences. European Heart Journal.