Journal for Immunotherapy of Cancer
nivolumab和ipilimumab联合或不联合立体定向体部放疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的随机II期试验

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该研究为mCRPC的免疫治疗策略提供了关键临床证据，提示双免疫检查点抑制剂有一定活性，但SBRT未能增强疗效，提示需结合生物标志物筛选潜在应答人群，对后续临床试验设计具有重要参考价值。

 

文献概述

本文《Randomized phase II trial of nivolumab and ipilimumab with or without stereotactic body radiation therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: the CheckPRO, CA209-8TY trial》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在已接受多线治疗的mCRPC患者中，联合使用PD-1抑制剂nivolumab和CTLA-4抑制剂ipilimumab，并评估添加立体定向体部放疗（SBRT）是否能通过abscopal效应增强抗肿瘤免疫应答。研究采用随机对照设计，旨在明确免疫治疗在“冷肿瘤”微环境中的潜力及其与放疗的协同可能性。

背景知识

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种高度异质且免疫抑制性的“冷”肿瘤，其特征是T细胞浸润少、Treg细胞富集、抗原呈递能力弱，导致单药免疫检查点抑制剂（ICI）疗效有限。尽管在部分具有dMMR/MSI-H或DNA损伤修复缺陷的患者中ICI显示出持久应答，但总体人群响应率低。研究瓶颈在于如何将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增强CD8+ T细胞活化和浸润。放疗理论上可通过释放肿瘤抗原、激活cGAS-STING通路和上调MHC-I表达来增强免疫原性，进而诱导abscopal效应。本研究的切入点即在于探索SBRT是否可作为免疫启动的“原位疫苗”，与nivolumab和ipilimumab协同打破免疫耐受，从而在难治性mCRPC中实现系统性抗肿瘤响应。

 

针对mCRPC等复杂疾病，HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型可精准模拟人类基因调控和疾病表型，支持基因治疗与药物临床前研究。该模型保留完整基因组序列，适用于研究内含子变异、剪接复杂性及非编码区功能，是开发靶向PSA、AR或DNA修复通路新疗法的理想平台。

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研究方法与核心实验

该研究采用单中心、研究者发起的随机II期设计，纳入91例已接受至少两种系统治疗（包括ARPI和化疗）的mCRPC患者，按1:1比例分配至SBRT+nivolumab+ipilimumab（Arm A）或nivolumab+ipilimumab单药（Arm B）。SBRT方案为24 Gy/3次，靶向一个可照射的转移灶。主要终点为PSA50响应率和客观响应率（ORR），次要终点包括rPFS、OS和安全性。研究使用RECIST 1.1和PCWG3标准评估影像学和PSA响应，所有疗效评估由独立影像专家盲法判读。生物标志物探索性分析包括基线LDH、NLR和CRP。

关键结论与观点

• 双免疫检查点抑制剂（nivolumab+ipilimumab)在经多线治疗的mCRPC患者中诱导了约20%的PSA和ORR响应率，提示该组合对特定亚群具有临床活性，支持进一步在生物标志物富集人群中验证。
• 添加SBRT并未显著提高PSA响应率（21.6% vs 20.5%）或ORR（16.7% vs 22.2%），且两组的中位OS（10.2 vs 9.2个月）和rPFS相似，表明在此类晚期患者中，SBRT未能诱导显著的abscopal效应，可能与免疫微环境高度抑制有关。
• 基线LDH>ULN、NLR≥5和CRP>10 mg/L与显著缩短的OS相关，提示这些系统性炎症标志物可作为预后生物标志物，未来应纳入免疫治疗分层分析。
• 约33%的患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAE），与已知的ICI毒性谱一致，强调在老年、多线治疗后mCRPC患者中需谨慎管理irAE，并探索预测毒性风险的生物标志物。

研究意义与展望

该研究明确双ICI在部分mCRPC患者中具有抗肿瘤活性，但未证实SBRT的增效作用，提示需更精准的患者选择策略。未来研究应聚焦于识别响应者的分子特征，如TMB、PD-L1表达、T细胞受体克隆性或特定基因组改变（如CDK12突变），以指导个体化免疫治疗。此外，探索其他免疫调节手段（如STING激动剂、CAR-T）或联合靶向治疗（如PARP抑制剂）可能更有效。

 

免疫系统人源化小鼠模型（如huHSC-C-NKG-ProF）可重建人类T、B、NK及髓系细胞，适用于mCRPC免疫微环境研究与免疫检查点抑制剂药效评价。该模型支持全免疫系统重建，可用于评估CAR-T、肿瘤疫苗等新型免疫疗法的体内活性与安全性。

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结语

本研究为mCRPC的免疫治疗提供了重要临床证据：尽管SBRT未能增强nivolumab和ipilimumab的疗效，但双ICI组合在约20%的难治性患者中诱导了客观响应，证实了免疫治疗在特定mCRPC人群中的潜力。这一发现强调了“一刀切”策略的局限性，凸显了精准医学的必要性。未来应通过整合基因组、转录组和免疫微环境多组学数据，构建预测模型以识别ICI应答者。从实验室到临床，该研究为后续转化研究奠定了基础——例如利用人源化小鼠模型模拟mCRPC免疫微环境，测试新型联合方案；或开发基于液体活检的动态监测手段，实时评估免疫激活状态。最终，只有通过机制驱动的生物标志物筛选，才能将免疫治疗的获益带给真正需要的mCRPC患者，推动该领域向个体化治疗迈进。

 

Rikke Løvendahl Eefsen, Nicklas Juel Spindler, Susann Theile, Per Kongsted, and Dorte Lisbeth Nielsen. Randomized phase II trial of nivolumab and ipilimumab with or without stereotactic body radiation therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: the CheckPRO, CA209-8TY trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.