引言

4月20日，阿斯利康宣布其抗IL-33单抗Tozorakimab在COPD的Ⅲ期MIRANDA试验中达到主要终点[1]。这是继3月OBERON和TITANIA两项Ⅲ期临床告捷后，Tozorakimab取得的第三项关键胜利，标志着IL-33通路靶向治疗迎来重大突破。

然而，这条赛道也曾充满坎坷。IL-33抗体领域，再生元/赛诺菲的Itepekimab在COPD中仅在前吸烟者或高加重风险亚组显示获益，关键Ⅲ期研究未达主要终点；AnaptysBio的Etokimab因疗效不足终止开发。ST2抗体领域，罗氏的Astegolimab虽在Ⅱb期显著降低加重率（15.4%），但Ⅲ期ARNASA试验未能取得统计学显著性；GSK的Melrilimab同样因疗效不佳提前终止。

值得注意的是，Tozorakimab本身在Ⅱ期FRONTIER-4（慢性支气管炎）和FRONTIER-3（哮喘）试验中也曾折戟，仅在高加重风险亚组观察到改善趋势。此次连续三项Ⅲ期成功，不仅夯实了其作为IL-33通路首个COPD生物制剂的地位，更为整个领域重新注入信心。

COPD：亟待破局的全球健康挑战

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死因，影响近4亿人。即使患者接受了双联或三联吸入剂的标准维持治疗，仍有超50%会经历中重度急性加重。首次重度加重后，仅半数患者存活时间超过3.5年［2-5］。因此，开发能够从根本上抑制炎症通路、减少急性加重的新型靶向疗法，已成为该领域的迫切需求。

机制解析：IL-33/ST2/IL1RAP炎症级联的上游开关

IL-33作为IL-1家族成员，扮演着独特的“警报素”（Alarmin）角色。在组织机械损伤、病毒感染或过敏原刺激下，IL-33会迅速从屏障组织的细胞核释放至胞外。其生物学功能的发挥高度依赖由ST2（IL1RL1）和IL1RAP组成的异源二聚体受体复合物。

当IL-33结合主受体ST2后，招募共受体IL1RAP形成三元复合体，激活MyD88-NF-κB及MAPK通路，诱发大量2型细胞因子释放，成为桥接先天免疫与适应性炎症的关键上游开关［6-7］。

研发格局：从单一阻断到多重协同

鉴于IL-33/ST2/IL1RAP在2型免疫与炎症中的枢纽地位，该轴已成为呼吸、自身免疫及肿瘤领域的战略高地。全球药企正加速从单一配体/受体中和单抗，向双特异性抗体（如IL-33×TSLP、IL-33×IL-4Rα）及多通路协同抑制剂演进。

以Tozorakimab为例，其独特优势在于能够同时抑制IL-33的还原型与氧化型信号传导：一方面阻断IL-33与ST2结合，抑制ST2依赖的炎症信号；另一方面阻断氧化型IL-33通过RAGE/EGFR通路引发的上皮功能障碍。这种双重机制更全面地干预COPD病理循环，为高加重风险患者带来显著获益［8］。

IL33/ST2与IL1RAP的多疾病应用潜力

IL33/ST2：多疾病领域的广阔应用潜力

1、自身免疫性疾病：在类风湿关节炎、重度哮喘、特应性皮炎及溃疡性结肠炎中，IL-33/ST2轴显著上调。阻断该通路已在临床试验中展现出控制急性加重的高潜力[9-10]。

2、肿瘤免疫：该通路在肿瘤微环境中呈双重作用：在软组织肉瘤中与良好预后相关，而在急性髓系白血病（AML）中促进T细胞耗竭[11-13]。

3、代谢与心血管疾病：可溶性ST2（sST2）已获FDA批准用于心力衰竭风险分层，血清阈值>35ng/mL提示不良心血管事件风险显著增加[14]。在肥胖及2型糖尿病患者脂肪组织中，IL-33/ST2信号可改善胰岛素敏感性，但循环sST2升高与代谢综合征严重程度独立相关[15]。

IL1RAP：多通路阻断的核心枢纽

作为IL-1、IL-33和IL-36三条炎症通路的共享共受体，IL1RAP（IL1R3）不仅是IL-33信号传导的必需组分，更是极具潜力的广谱靶点。其与主受体（IL1R1、ST2、IL-36R）及配体形成三元复合体后，经TIR招募MyD88/IRAK/TRAF6，激活NF-κB/MAPK通路，驱动炎症级联与肿瘤微环境重塑。

肿瘤免疫双效协同：IL1RAP在AML及多种实体瘤（胰腺癌、非小细胞肺癌）中显著过表达。靶向IL1RAP的ADCC增强型抗体（如Nadunolimab）展现“阻断炎症微环境+靶向清除肿瘤细胞”双重机制，在实体瘤和血液瘤中前景广阔［16-19］。

自身免疫广谱抑制：靶向IL1RAP的Fc静默拮抗单抗（如SAR445399、CAN10）在斑块状银屑病、化脓性汗腺炎等疾病中，验证了对多条炎症通路的广谱抑制潜力及良好安全性［20-21］。

赛业生物IL-33/ST2/IL1RAP人源化小鼠模型：赋能下一代免疫疗法研发

尽管IL-33/ST2/IL1RAP靶向药物研发火热，但人鼠核心蛋白在序列与构象上存在显著差异。目前多种高度特异性的人源化抗体（如Tozorakimab和Itepekimab均不与小鼠IL-33结合）难以在常规野生型小鼠中准确评估亲和力、药代动力学及体内药效。为全面赋能IL-33/ST2/IL1RAP通路疗法的临床前验证，赛业生物重磅推出涵盖三个核心靶点的人源化小鼠模型。

IL33人源化小鼠模型（产品编号：C001722）验证数据

IL1RL1(IL33R/ST2）人源化小鼠模型（产品编号：C001632）验证数据

IL1RAP人源化小鼠模型（产品编号：C001631）验证数据

模型总结

从主导COPD炎症循环的IL-33，到介导微环境重塑的ST2与IL1RAP复合物，这一关键信号轴正深刻重塑呼吸系统疾病、自身免疫及抗肿瘤创新药的研发格局。在阿斯利康等跨国药企的持续突破为IL-33通路临床成药性注入强心剂的背景下，赛业生物紧跟前沿临床需求，推出的IL33、ST2及IL1RAP人源化模型凭借人源基因与蛋白的高保真稳定表达，实现了与临床高度契合的转化价值，不仅能全面覆盖COPD、哮喘等呼吸系统疾病拮抗型单抗的药效学评价，还可深度支持AML、PDAC等肿瘤免疫治疗的机制探索，从而有效扫清早期靶标验证向临床转化跨越的关键技术障碍。

参考文献

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