HUGO-GT^®全基因组人源化模型

HUGO-GT^®全基因组人源化模型：重新定义人源化模型

HUGO-GT^®全基因组人源化模型（Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy）依托自主研发的TurboKnockout^®技术，可将包含启动子、外显子、内含子及关键UTR非编码区的完整人类基因功能序列精准原位替换小鼠基因组同源位点，单基因替换长度最高近500kb，能高度还原人类基因真实调控网络，具备极强临床相关性。该模型已覆盖神经肌肉、心血管代谢、肿瘤、免疫、眼科、减重增肌、血脑屏障、罕见病、in vivo CAR-T等多领域，是ASO、siRNA、基因编辑、单抗、ADC、in vivo CAR-T等各类前沿药物开展药效验证、致病机制研究与安全性评估的优质体内工具。此外，我们还可提供肿瘤、神经、眼科、代谢和自免等多领域模型和药效评价全流程服务，全面赋能新药研发。

1. 高度临床相关性：能够更真实地反映人类基因的复杂调控网络，对于靶向RNA剪接异常的ASO药物、靶向3'UTR的siRNA药物以及各类基因编辑疗法至关重要。

2. 普适性应用潜力：尽管最初聚焦于罕见病领域，但HUGO-GT^®模型的优势正延伸至心血管代谢、神经退行性、肿瘤、自身免疫等常见疾病领域，成为理解基因功能、筛选药物和评估各类疗法的理想工具。

3. 硬核技术支撑：HUGO-GT^®的实现基于赛业自主研发的TurboKnockout^®技术。该技术具备超高精度和处理超大片段基因的能力（单个基因最大替换长度接近500kb），突破了常规基因编辑的瓶颈。

HUGO-GT^®全基因组人源化模型列表

HUGO-GT^®全基因组人源化模型优势

1. 原位基因替换，更真实的模拟人类基因功能

全基因组人源化模型包含人源完整的基因组序列（UTR、外显子、内含子）确保在小鼠体内环境中准确模拟人类基因功能：首先可以模拟已知的人类内含子变异和突变；其次保留了人类剪接的复杂性，可用于研究人类基因调控。

2. 减少人工基因调控干扰，保留了天然的基因调控和表达模式

有研究表明，传统转基因模型在非内源性位点的异位表达也可能影响时空表达模式和病理发生，产生与人类疾病无关的不可预测的结果。从表型、转录组和表达数据来看，基因组人源化模型保留了天然的基因调控和表达模式，使得不同组织和细胞类型中的各种异构体得以保留。这为基因治疗研究提供了更贴近真实世界生物机制的模型。

3. 可快速引入致病突变，灵活高效

从野生型小鼠的胚胎干细胞开始进行人源化操作，能够快速引入致病突变，可用作未来突变品系最准确的遗传对照，用于评估突变的具体影响，而不是人源化的影响，极大提高了科学研究和药物测试的准确性。

4. 全基因人源化替换，表型较传统模型更精准

传统转基因模型的表型可能是由于过表达而不是突变效应引起的。全基因组人源化替换，使得观察到的表型特征更接近于真实的人类疾病状况。相较于那些仅包含点突变、仅替换编码序列（CDS）或随机整合的BAC转基因模型，该方法具有显著的优势。

5. 自研可实现Mb级敲入及敲除的TurboKnockout^®技术，自主知识产权

TurboKnockout^®技术建立在传统ES打靶技术之上，没有脱靶效应，基因修饰准确、效果稳定，知识产权清晰，是新药研发项目的优选基因编辑技术。

6. 相较于传统的转基因模型，人源化模型更易于建系、种群维持与繁育

由于转基因在不同拷贝数下随机整合，因此转基因动物筛选建立稳定的品系比较难，耗时较久。而采用TurboKnockout^®技术构建的基因组人源化品系更易于品系筛选、种群维护和繁殖。

HUGO-GT^®全基因组人源化模型前沿药物专题模型布局

小核酸系列

1. 神经肌肉领域

关键靶点：MAPT、APP、SCN1A、SCN2A、SOD1、FUS、TARDBP、UBE3A、MECP2、DMD、SMN2、DMPK、HTT、TTR、SNCA……

适配适应症：阿尔茨海默症、Dravet综合征、癫痫性脑病、肌萎缩侧索硬化、天使综合征、脊髓性肌萎缩、肌强直营养不良、亨廷顿舞蹈症等。

2. 心血管与代谢疾病领域

关键靶点：LPA、PCSK9、INHBE、HSD17B13、MSTN、ASGR1、APOC3、ANGPTL3、MTARC1、PNPLA3、CIDEB、TMPRSS6、SERPINA1、XDH……

适配适应症：动脉粥样硬化、NASH非酒精性脂肪肝、糖尿病、高胆固醇血症、肝纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏、高尿酸血症。

3. 肿瘤领域

关键靶点：TGFB2、IGF1R、CD274、PDCD1、STING1、EGFR、KIT……

适配适应症：胰腺癌、胶质母细胞瘤、肝癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤免疫与靶向药评价。

4. 其他细分疾病领域

免疫炎症：CFB、IL4R；血液疾病：F11、SERPINC1；雄激素脱发：AR；囊性纤维化：CFTR

皮肤病：COL7A1、KLKB1；眼科疾病：PRPF31、CEP290、VEGFA、RHO、OPA1、C5

代谢减重增肌系列

核心靶点：ob/ob、DIO、db/db、GLP1R、GCGR、GPR75、ACVR2A、ACVR2B、ACVR2C、INHIBE、INHBC、MSTN

应用场景：GLP-1类减重药物、肌抑素抑制剂、肥胖/2型糖尿病、肌肉萎缩相关多肽/小分子/抗体临床前药效评价。

血脑屏障穿透系列

核心靶点：TFRC、CDH98、TFRC*Tau、αvβ6、TFRC*SNCA、IGF1R、TFRC*DMPK、RAGE

应用场景：靶向转铁蛋白受体的脑递送偶联药物、中枢神经疾病抗体/多肽、阿尔茨海默病、帕金森脑靶向制剂透过效率评估。

in vivo CAR-T系列

核心靶点：CD3、CD8、CD5、CD7

应用场景：静脉递送体内CAR-T、非病毒载体基因编辑T细胞、全身抗肿瘤细胞疗法体内杀伤、脱靶毒性评价。

免疫细胞全谱系人源化模型（抗体/ADC/双抗核心平台）

1. T细胞相关人源化模型

核心靶点：CD3、CD7、CD8、CD28、CCR8、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT、OX40、4-1BB、CD40L

应用场景：实体瘤免疫治疗、移植排斥、自身免疫病、CAR-T药效、双特异性抗体筛选。

2. B细胞相关人源化模型

核心靶点：CD19、CD20、CD22、CD38、BCMA、BAFFR、CD40、TNFRF13B、FcRn

应用场景：B细胞淋巴瘤、自免病、ADC药物、疫苗免疫原性、抗过敏抗体研发。

3. NK细胞相关人源化模型

核心靶点：IL15、CD16A、NKp46、TIGIT

应用场景：CAR-NK药效、固有免疫联合治疗、肿瘤先天免疫机制、病毒感染免疫研究。

4. 髓系细胞相关人源化模型

核心靶点：单核/巨噬：SIRPA、CD47、CD80、TREM2、NLRP3；粒细胞：CXCR2、CD11b；树突状细胞DC：CLEC4C、CD40、FLT3L、CD86

应用场景：巨噬细胞重编程、炎症小体药物、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）靶向、疫苗佐剂评价。

HUGO-GT^®全基因组人源化模型药效验证案例