Circulation（IF=41.3）｜心衰新机制：SREBP1非经典功能驱动钙信号失衡
心力衰竭是多类心血管疾病进展后的重要临床终点。近期，北京大学第三医院肖晗团队发表于《Circulation》的研究揭示：病理应激下活化的 SREBP1 可转录上调钠氢交换体 3（NHE3），造成心肌钠钙超载，破坏钙循环稳态并加重心脏收缩功能损伤。这一发现为射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）机制研究和精准干预提供了新的靶点线索。
一、研究背景：HFrEF中的离子稳态难题
射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）以心肌收缩功能受损为核心特征。心肌细胞钠、钙离子稳态失衡是心脏收缩功能障碍的重要环节，但在无糖尿病、高血脂等代谢合并症的 HFrEF 中，导致离子稳态失衡的上游机制仍需要进一步阐明。
固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1）是经典脂代谢调控转录因子。过去研究多聚焦于其脂毒性损伤作用，而该研究进一步指出，SREBP1 在非代谢性因素导致的 HFrEF 中还可能通过非经典转录调控影响心肌离子稳态。对于心血管方向项目，可结合代谢及心血管模型开展靶点机制与体内功能验证。
二、研究材料与技术路线
研究人员使用无糖尿病和高血脂背景的扩张型心肌病 HFrEF 患者心脏组织、主动脉缩窄术（TAC）构建的小鼠心衰模型，以及异丙基肾上腺素（ISO）和血管紧张素 II（AngII）刺激的成年小鼠心肌细胞，系统检测 SREBP1 激活水平及下游 NHE3 表达。
研究中构建了心肌特异性 Srebp1a 过表达小鼠和 Srebf1 心肌细胞特异性敲除小鼠，并结合代谢组学、转录组测序、ChIP-seq、Luciferase 报告实验及成年心肌细胞钠钙信号检测，解析 SREBP1 对 NHE3 的转录调控作用。
Srebp1a-Tg 小鼠与 Srebf1-flox 小鼠由赛业生物提供。
| 步骤 | 研究内容 | 回答的问题 |
|---|---|---|
| 01 | 检测心衰患者、小鼠心衰模型和应激心肌细胞中的 SREBP1 激活水平 | SREBP1 是否参与 HFrEF 病理应激反应 |
| 02 | 利用心脏特异性 SREBP1 过表达模型观察心功能与钙信号变化 | SREBP1 激活是否足以诱导心功能障碍 |
| 03 | 结合代谢组学、RNA 测序和 ChIP-seq 分析下游靶基因 | SREBP1 通过何种机制影响心肌细胞 |
| 04 | 利用敲除鼠和腺相关病毒干预 SREBP1-NHE3 通路 | 抑制该通路是否能够改善心功能和钙信号 |
三、关键发现：SREBP1非经典功能
研究团队首先证明，在 HFrEF 患者心脏组织和 TAC 诱导的小鼠 HFrEF 心脏中，SREBP1 蛋白显著激活，活性体聚集于心肌细胞核内。体外实验也显示 AngII、ISO 等刺激可诱导心肌细胞 SREBP1 核转位与活化。
为明确活化 SREBP1 的功能后果，研究团队构建心肌特异性 Srebp1a 过表达转基因小鼠。结果显示，Srebp1a-Tg 小鼠心肌收缩功能显著衰退，射血分数进行性下降，存活率降低，并呈现钙超载、钙处理紊乱和 T 管结构受损。
值得注意的是，代谢组学和电镜等结果显示，Srebp1a-Tg 小鼠心脏并未出现明显脂质堆积或脂毒性损伤，提示 SREBP1 介导的心肌损伤不依赖传统脂毒性路径。
转录组测序进一步锁定 NHE3（编码基因 Slc9a3）为关键下游靶点。NHE3 在正常心脏中几乎不表达，但在 SREBP1 过表达小鼠心肌、TAC 心衰小鼠和临床 HFrEF 心脏样本中均明显升高。ChIP-seq、ChIP 实验和双荧光素酶报告实验进一步证实，SREBP1 可直接结合 Slc9a3 启动子区域特异性 SRE 序列，从转录层面激活 NHE3 表达。
四、SREBP1-NHE3轴的干预价值
钠、钙离子稳态是心肌收缩-舒张耦合的基础。NHE3 异常激活会介导心肌细胞钠离子内流增多，触发反向钠钙交换，最终导致细胞内钙超载并破坏钙循环平衡。
研究通过抑制 SREBP1-NHE3 轴完整验证了该致病通路：在 TAC 心衰小鼠中特异性敲低心肌 SREBP1 或 NHE3，可降低心肌钠、钙超载，修复钙循环紊乱，恢复 SERCA2a 功能，并改善心脏收缩功能；在 SREBP1 过表达小鼠中敲低 NHE3 可逆转心肌收缩障碍，而在 SREBP1 敲除背景中过表达 NHE3 会抵消 SREBP1 缺失带来的心脏保护作用。
这项研究打破了 SREBP1 仅调控脂质代谢的固有认知，揭示了心肌离子紊乱的上游调控机制，为 HFrEF 机制研究与精准治疗提供了新的理论支撑。
五、赛业模型支持与延伸资源
研究中使用的 Srebp1a-Tg 小鼠和 Srebf1-flox 小鼠由赛业生物提供。
赛业生物可提供动物模型定制服务、转基因小鼠、基因敲除小鼠和基因编辑大鼠等多类型模型构建服务，支持心血管疾病、代谢疾病和药物作用机制研究。
| 推荐模型 | 品系名称 | 产品编号 | 应用方向 | 入口 |
|---|---|---|---|---|
| Srebf1 flox 小鼠 | C57BL/6NCya-Srebf1em1flox/Cya | S-CKO-05277 | 肌肉、肿瘤、心血管机制相关研究 | 查看详情 |
延伸阅读和资料推荐：代谢及心血管疾病模型与药效服务、大小鼠模型综合解决方案、RNA结合蛋白RBMS1缺失改善心力衰竭研究、技术指南中心。
标签
FAQ
研究显示，SREBP1 不仅参与脂代谢调控，还可在病理应激下转录激活 NHE3，导致心肌钠钙超载并加重收缩功能障碍。
该模型可用于组织或细胞类型特异性地研究 SREBP1/Srebf1 功能，适合心血管、代谢、肌肉和肿瘤等方向的机制验证。
心衰涉及心肌细胞、血管、神经体液调节和全身代谢互作，体内模型有助于观察完整生物体内的心功能、组织重构和药物干预效果。
| 产品编号 | 产品名称 | 品系背景 | 应用领域 | 订购 |
|---|---|---|---|---|
| C001549 | DIO-B6-M | C57BL/6Cya | 肥胖 | |
| C001207 | Trem2 KO | C57BL/6NCya | 神经肿瘤 | |
| C001232 | Uox KO | C57BL/6JCya | 代谢 | |
| C001938 | B6-Uox KO/huXDH | C57BL/6Cya | 高尿酸血症 | |
| C001937 | B6-Uox KO/huURAT1 | C57BL/6Cya | 尿酸代谢 | |
| C001915 | B6-huSLC16A1 | C57BL/6NCya | 代谢 | |
| C001953 | H11-Alb-hHSD17B13 | C57BL/6JCya | 代谢 | |
| C001943 | huGPR75/huTFRC | C57BL/6Cya | 代谢 | |
| C001400 | huANGPTL3 | C57BL/6JCya | 代谢 | |
| C001622 | B6-hKLB | C57BL/6NCya | 代谢 |
公司核心优势为抗体源头创新，通过自主搭建HUGO-Ab®全人源抗体小鼠平台，集成共轻链技术、纳米抗体技术，结合自研的AbSeek®AI智能计算平台，建设起HUGO-LAb™抗体分子库，围绕肿瘤、自免、代谢等重点疾病方向，建立靶点研究、抗体发现、分子筛选与功能验证的一体化数据体系，并持续沉淀具有开发潜力的候选分子与技术数据资产。赛业生物打造的新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，打通靶点验证、抗体筛选、序列优化和体内外验证全闭环，革新传统试错研发模式，实现可预测、高效率、高成药性、规模化抗体研发。配套HUGO-GT®全基因组人源化小鼠平台，精准支撑靶点验证与功能研究，显著提升生物药临床转化效率。
此外，赛业生物拥有完善的临床前CRO全链条服务能力，覆盖肿瘤、自免、代谢、眼科、神经等疾病领域，可提供模型构建、药理药效评价、机制研究等一体化服务。企业员工超1000人、拥有四万余平研发场地及全球化交付体系，未来将持续迭代核心抗体技术，依托全产业链优势助力全球药企提速创新药研发与落地。
