跳出 “替代动物实验” 误区：新方法学NAMs 浪潮下，模式动物与 iPSC、类器官如何协同赋能新药研发
- 一、NAMs新方法学兴起的时代背景
- 二、NAMs技术体系与发展趋势
- 三、为什么NAMs不等于完全替代动物实验
- 四、赛业生物的体外NAMs与体内模型协同方案
- 五、iPSC与类器官在新药研发中的应用
- 六、多模型证据链如何支持临床前研发
- 七、资料下载与延伸阅读
药物临床前评价正在经历范式升级。以 iPSC 分化细胞、类器官、器官芯片、计算毒理与 AI 模型为代表的 NAMs 新方法学（New Approach Methodologies），正在帮助研发团队构建更贴近人源生物学的证据链。NAMs 并不是简单否定动物实验，而是倡导基于证据权重（Weight of Evidence，WoE）的多模型整合策略，将人源体外模型、计算模拟和HUGO-GT®全基因组人源化模型等体内工具协同使用，降低物种差异带来的转化鸿沟，提升候选药物向临床推进的确定性。
一、NAMs新方法学兴起的时代背景
传统临床前评价体系长期以啮齿类和大动物体内实验为重要支撑，但动物与人之间存在基因序列、蛋白剪接模式、信号通路和代谢通路差异。很多在动物实验中有效的候选分子，进入人体临床后仍可能因为疗效不足或安全性问题失败；神经退行性疾病、罕见遗传病、眼科疾病等方向尤其容易受到转化差异影响。
小核酸药物（ASO、siRNA）等新兴疗法进一步放大了这一矛盾。此类药物高度依赖人源靶点序列，普通野生型动物很难完整反映药物对人类靶基因的调控效果。因此，越来越多项目会在早期引入iPSC技术服务、人源细胞模型和类器官，用于机制研究、药效初筛与毒性提示。
监管侧也在推动更科学、更人源相关的临床前评价体系。美国 FDA 已发布 NAMs 相关指南草案和减少动物试验路线图，强调在合适场景下用体外、人源化、计算和证据权重方法支持非临床研究；ICH M15 模型引导药物开发指南也为模型证据与研发决策提供了更系统的框架。
二、NAMs技术体系与发展趋势
NAMs 不是单一技术，而是一组创新测试方法和评价策略。它通常包括人源体外模型、计算与预测模型，以及其他新型体外检测体系。不同模型各有边界，真正有价值的路径不是“谁替代谁”，而是把不同证据放在合适位置。
未来 NAMs 的发展趋势会从单一模型走向多模型证据权重整合。iPSC 细胞可用于早期筛选，类器官可模拟三维组织结构，器官芯片可引入流体剪切力和多组织互作，随后再通过人源化动物完成体内系统层面的验证，形成更完整的临床前证据链。
三、为什么NAMs不等于完全替代动物实验
NAMs 的价值在于提高人源相关性、减少不必要动物实验，并让动物实验更聚焦于真正需要体内系统验证的关键问题。体外模型很难完整复刻循环系统、免疫互作、多器官代谢联动和长期暴露后的全身反应，因此很多复杂系统级问题仍需要体内模型承接。
从研发决策角度看，NAMs 更适合作为“前置筛选与机制解析工具”，帮助团队更早筛除成药性差、毒性风险高或机制不明确的候选分子；而靶点人源化模型、免疫系统人源化重建模型等体内工具，则适合承担体内药效、组织分布、免疫反应和药代药效关系评价。
四、赛业生物的体外NAMs与体内模型协同方案
赛业生物长期深耕基因编辑模式动物与人源化模型，已构建覆盖代谢、神经、眼科、罕见病等方向的大规模小鼠和大鼠模型资源库，可为小核酸、抗体、基因治疗和细胞治疗提供体内药效评价工具。
面对 NAMs 产业浪潮，赛业生物在巩固体内人源化动物模型优势的同时，持续布局 iPSC 重编程与定向分化、类器官构建等体外技术能力，打造“体外 NAMs 模型 + 体内人源化动物”的一体化临床前解决方案，服务创新药从早期筛选到 IND 申报的全链条需求。
| 研发阶段 | 推荐模型或技术 | 主要回答的问题 |
|---|---|---|
| 早期靶点验证 | iPSC 分化细胞、基因修饰细胞模型、疾病相关类器官 | 靶点是否影响人源细胞表型，候选分子是否具备初步活性 |
| 机制与毒性提示 | 类器官、器官芯片、AI ADMET、功能细胞检测 | 药物作用机制、细胞毒性、组织特异性风险和候选分子排序 |
| 体内药效验证 | HUGO-GT®全基因组人源化模型、靶点人源化模型、疾病动物模型 | 药物在完整生物体内的药效、组织分布、药代动力学和安全性信号 |
| 申报证据整合 | 体外 NAMs 数据 + 体内人源化动物数据 + 机制验证数据 | 以证据权重方式支持临床前研究设计和 IND 资料准备 |
五、iPSC与类器官在新药研发中的应用
赛业生物 iPSC 技术链条支持 PBMC 外周血、成纤维细胞重编程，可开展定点基因编辑 iPSC 构建，并定向分化为多种功能细胞，包括 iPSC 来源皮质神经元、运动神经元、多巴胺能神经元、神经祖细胞 NPC、视网膜色素上皮 RPE、造血祖细胞等，覆盖神经退行性疾病、眼科疾病、血液疾病等方向。
代表性产品 iPSC 来源皮质神经元（SYiCN00001）高表达 TFR（CD71）、CD98 等靶点，并具备成熟电生理功能，可用于阿尔茨海默病机制研究、小核酸药物筛选和血脑屏障递送载体评价。例如在 ASO、siRNA 早期筛选中，可先在人源神经元中评估靶基因敲低效率和细胞毒性，再决定是否进入体内人源化模型验证。
类器官技术则进一步补足二维细胞模型的组织结构短板。依托 iPSC 底层技术，类器官可模拟人体组织三维结构和部分病理特征，适合用于毒性评价、疾病机制解析与候选药物药效评估。脑类器官、视网膜类器官、肝类器官等方向将成为 NAMs 工具箱中的重要组成部分。
六、多模型证据链如何支持临床前研发
在 NAMs 时代，临床前评价更强调“模型适配问题”。以靶向 Tau 的神经小核酸药物为例，研发团队可先利用 iPSC 来源皮质神经元在体外评估 siRNA 对 MAPT 基因的敲低效率与神经元毒性；筛选出活性分子后，再使用 B6-hTau 人源化小鼠开展体内药效、组织分布和剂量探索实验。
这种“体外 NAMs 初筛 → 人源化动物体内验证”的链路，可减少无效分子进入动物实验的概率，也能让体内实验更聚焦关键候选分子。对于小核酸药物研发、神经罕见病药物、眼科基因治疗和复杂免疫药物而言，多模型协同往往比单一模型更能反映真实研发需求。
NAMs 新方法学带来的不是“动物模型被淘汰”，而是临床前评价范式升级：从单一动物实验，转向以人为核心、多模型证据权重整合的体系。iPSC、类器官等体外 NAMs 模型擅长解析人源细胞层面的药效与机制；人源化动物保留完整体内系统生物学，二者互为补充，缺一不可。
七、资料下载与延伸阅读
如果希望进一步了解 iPSC、体外细胞模型、人源化模型和小核酸药物评价，可优先查看以下资料与页面：
iPSC 一站式体外技术解决方案、体外细胞模型解决方案、HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型资料、HUGO-GT全基因组人源化模型助力小核酸药物研发、技术指南中心。
延伸阅读推荐：iPSC体外技术服务平台：革新疾病模型构建与药物高效筛选的创新驱动力，以及Tau蛋白人源化小鼠加速阿尔茨海默病新药研发。
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FAQ
不是。NAMs 的重点是提高人源相关性、减少不必要动物实验，并让体内实验更聚焦关键问题。涉及全身药效、免疫互作、组织分布和长期安全性时，体内模型仍然具有重要价值。
iPSC 模型更适合早期靶点验证、候选分子筛选、细胞层面毒性提示和疾病表型研究，尤其适用于神经、眼科、罕见病和小核酸药物等人源序列相关性较强的项目。
类器官可在一定程度上模拟组织三维结构、细胞互作和局部微环境，更适合研究组织层面的病理表型和药物反应，但仍需要结合标准化质控与体内验证。
建议先明确项目要回答的问题：早期机制和筛选可优先使用 iPSC、类器官和细胞检测；体内药效、分布、药代和系统免疫问题则建议衔接人源化动物模型。
公司核心优势为抗体源头创新，通过自主搭建HUGO-Ab®全人源抗体小鼠平台，集成共轻链技术、纳米抗体技术，结合自研的AbSeek®AI智能计算平台，建设起HUGO-LAb™抗体分子库，围绕肿瘤、自免、代谢等重点疾病方向，建立靶点研究、抗体发现、分子筛选与功能验证的一体化数据体系，并持续沉淀具有开发潜力的候选分子与技术数据资产。赛业生物打造的新一代AI驱动的全人抗体药物研发与转化平台，打通靶点验证、抗体筛选、序列优化和体内外验证全闭环，革新传统试错研发模式，实现可预测、高效率、高成药性、规模化抗体研发。配套HUGO-GT®全基因组人源化小鼠平台，精准支撑靶点验证与功能研究，显著提升生物药临床转化效率。
此外，赛业生物拥有完善的临床前CRO全链条服务能力，覆盖肿瘤、自免、代谢、眼科、神经等疾病领域，可提供模型构建、药理药效评价、机制研究等一体化服务。企业员工超1000人、拥有四万余平研发场地及全球化交付体系，未来将持续迭代核心抗体技术，依托全产业链优势助力全球药企提速创新药研发与落地。
