银屑病模型如何选？IL-23/Th17靶点人源化与IMQ药效评价

世界银屑病日：认识慢性炎症与疾病负担

今天（10月29日）是世界银屑病日

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性系统性疾病，它不只是皮肤问题——患者常合并心血管疾病、代谢综合征、抑郁等共病，疾病负担持续攀升。目前银屑病尚无法根治，治疗目标是控制病情、减少复发、改善生活质量。

IL-23/Th17轴：银屑病模型需要解决什么问题？

银屑病的发病机制涉及遗传、免疫、环境多因素交互，但核心炎症环路已相对清晰：树突状细胞异常活化驱动IL-23/Th17轴，IL-23促进Th17细胞扩增并维持IL-17A/IL-17F产生，下游驱动角质形成细胞过度增殖与异常分化，形成免疫-表皮恶性循环。围绕以上这些，已上市和在研靶点覆盖IL-23p19、IL-12/23 p40、IL-17A、IL-17A/F、IL-17F、TYK2等，形成了从上游到下游、从生物制剂到小分子的竞争格局。

这一机制特征对临床前模型提出了两个层面的要求。

其一是靶点识别的种属匹配。部分抗人IL-23p19抗体与鼠源IL-23缺乏交叉反应性，直接在野生型小鼠上开展药效评价，靶点结合与信号阻断均无法真实反映候选分子的作用，因此人源化模型解决的是种属匹配问题，使候选分子在体内能够识别并作用于人源靶点。

其二是疾病表型的可量化评价。靶点匹配为分子作用机制验证提供基础，药物是否真正改善皮损与炎症，仍需在体内模型中通过可量化的指标加以验证。IMQ诱导等疾病模型提供的正是改良PASI评分、脾脏系数、组织病理等评价指标。

银屑病模型选型：人源化与IMQ诱导如何分工？

基因编辑与人源化模型

银屑病相关靶点涉及IL-23/Th17轴、IL-17家族、IL-22、IL-15RA、IL-18受体复合物、TL1A/DR3、补体C5aR1等通路。

疾病诱导模型

IMQ诱导银屑病样皮炎模型：起效快、皮损典型（红斑、鳞屑、增厚），PASI可评分，覆盖大体皮损、系统炎症与组织病理多个层面，适用于药效初筛与机制验证，也可与人源化背景组合使用。

两类模型的分工可概括为：人源化模型用于确认候选分子对人源靶点的识别与作用，诱导模型用于量化评估干预后的疾病表型改善。

IMQ模型验证：皮损、脾脏系数与组织病理

——以IMQ诱导的小鼠背部银屑病模型为例

1. 背部皮肤变化

图1. 从治疗开始到干预第7天结束背部皮肤变化。（a）结果显示，每日局部涂搽5%咪喹莫特软膏62.5mg于背部皮肤，小鼠出现皮肤粗糙、红色、起皱、触之变硬伴斑片、严重起皮、脱屑等症状，可判断小鼠皮损具有典型的银屑病表现。（b）PASI评分。结果显示，IMQ诱导造模后，与对照组相比，模型组小鼠PASI评分显著增高，地塞米松治疗后，症状较模型组小鼠减轻。

2. 脏器系数

图2. 脏器系数。结果显示，IMQ诱导造模后，与对照组相比，脾脏明显增大，地塞米松治疗后，症状较模型组小鼠显著减轻。***，P<0.001。

3. 皮肤病理

图3. 结果显示，IMQ诱导造模后，与对照组相比，真皮层厚度明显增厚，病理评分增加。地塞米松治疗后，症状较模型组小鼠显著减轻。表皮munro脓肿：黄色箭头；角质增厚/角质不全：黑色箭头。***，P<0.001。

自免及炎症研究：按靶点与适应症匹配模型

银屑病只是自免版图的一角。围绕IL-23/Th17、IL-17、TNF、IL-10、补体C5aR1、IL-18、OSM、IL-22、IL-15RA等通路，赛业生物已建立覆盖类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特应性皮炎/过敏等方向的基因敲除、点突变、人源化与诱导模型组合，可按靶点与适应症做选型匹配。

FAQ：银屑病模型选型常见问题