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一、银屑病与IL-23/IL-17免疫通路
银屑病
银屑病，也被称为“牛皮癣”，是一种慢性、复发性的自身免疫性皮肤病。主要症状包括在肘部、膝部、下背部和头皮等部位出现瘙痒的鳞状斑块。全球约有1.25亿人患有银屑病，占总人口的2%～3%[1]。该病与免疫、遗传、环境及内分泌等因素有关，这些因素导致皮肤细胞异常增生和分化紊乱，从而在皮肤表面形成过多的皮肤细胞堆积。尽管银屑病的机制和治疗一直是皮肤科学界的研究热点，但目前尚无治愈方法。症状的管理和控制主要依赖于识别或避免诱因、局部治疗、光疗、系统治疗以及改变生活方式等方式。
免疫失调与银屑病
研究显示，炎症和自身免疫在银屑病的发生和发展中起着关键作用。患者的T细胞会攻击健康的皮肤细胞，并吸引其他免疫细胞在皮肤内引发炎症和组织损伤。这导致表皮角质形成细胞过度增殖和分化紊乱，使得新的皮肤细胞每隔几天就会产生并堆积在皮肤表面，形成鳞状丘疹。白细胞介素-23/白细胞介素-17（IL-23/IL-17）通路在银屑病的自身免疫反应中起着核心作用，其中IL-23通过激活Th17细胞来刺激促炎因子IL-17的产生。在角质细胞中，IL-17A与其受体结合，刺激角质细胞增殖，进而导致炎症介质和趋化因子的释放，引发炎症反应。因此，IL-17A是炎症性疾病治疗的重要靶点，靶向IL-17A的单克隆抗体已显示出对银屑病患者的治疗效果[3]。
二、B6-hIL-17A人源化小鼠银屑病模型构建
赛业生物针对IL-17A靶向治疗的研究，开发了B6-hIL-17A人源化小鼠模型（产品编号：C001510），并结合咪喹莫特（IMQ）诱导成功构建了银屑病模型，该模型可用于评价针对人源IL-17A的靶向药物。
该商品模型及相关研究资源可查看B6-hIL-17A人源化小鼠（C001510）；银屑病模型与自免及炎症方向信息可查看自免及炎症模型。
模型构建和药效评估示意图
咪喹莫特（IMQ）软膏涂抹能诱导小鼠产生与人类银屑病相似的皮肤损伤和炎症，是临床前研究中常用的诱导方法。另一方面，依奇珠单抗（Ixekizumab）是一种人源化抗体，它通过结合并中和IL-17A，从而减轻炎症，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病[5]。
三、IMQ诱导后的银屑病样表型与药效结果
小鼠生长曲线
在IMQ处理的药物治疗组和非治疗组中，B6-hIL-17A小鼠和野生型小鼠的体重变化趋势基本一致。
IMQ成功诱导B6-hIL-17A小鼠产生银屑病样表型
在连续涂抹IMQ软膏第三天时，B6-hIL-17A小鼠的皮肤已出现明显的鳞屑，严重部位的鳞屑以片状形式掉落，部分区域出现红斑，皮肤厚度略大于正常皮肤，皮肤表面变得粗糙。经过Ixekizumab治疗后，B6-hIL-17A小鼠的皮肤状况有了明显的改善。
IMQ诱导B6-hIL-17A小鼠高表达人源IL-17A蛋白
IMQ诱导会引起小鼠体内免疫细胞的激活和增殖，从而引起IL17A的表达量增加。经过Ixekizumab治疗后，B6-hIL-17A小鼠体内的人源IL-17A蛋白表达显著降低，其水平与正常小鼠相当。
银屑病面积和严重程度指数（PASI）
根据银屑病面积和严重程度指数（PASI）标准，我们对各组小鼠的皮损面积和严重程度进行了量化。结果显示，涂抹IMQ后，B6-hIL-17A小鼠出现了皮损、鳞屑、红斑和皮肤褶皱等症状。经过Ixekizumab治疗后，B6-hIL-17A小鼠的皮肤损伤和炎症状况得到了剂量依赖性的缓解。在高剂量Ixekizumab治疗组，小鼠的各项PASI评分数值明显低于未治疗组。
Ixekizumab有效改善 B6-hIL-17A小鼠的组织学病理
涂抹IMQ后，B6-hIL-17A小鼠的皮肤出现了角质层角化过度或不全、表皮颗粒层变薄或消失、棘层增厚、皮突延长或起伏以及真皮层中单一核或多核细胞浸润等银屑病样的组织学病理表型。经过Ixekizumab治疗后，这些症状在B6-hIL-17A小鼠皮肤中得到了明显改善，且其治疗效果呈剂量依赖性。
四、IL-17A靶向药效评价总结
总 结
在正常情况下，B6-hIL-17A小鼠通过Elisa能检测到微量的人源IL-17A蛋白，咪喹莫特（IMQ）诱导后可以让这种小鼠高度表达人源IL-17A蛋白，并出现皮肤鳞屑、红斑和皮肤褶皱等银屑病样表型。Ixekizumab治疗可以有效抑制B6-hIL-17A小鼠中IMQ诱导的银屑病样组织学病理表型，并显著降低其体内人源IL-17A蛋白水平，其治疗效果呈剂量依赖性。因此，IMQ诱导的B6-hIL-17A小鼠可作为一种有效的模型，用于研究银屑病等IL-17A相关自身免疫性疾病的机制和评估靶向药物的药效。
此外，赛业生物还提供多种与自身免疫性疾病和炎症性疾病相关的人源化模型、自发性疾病模型或诱导性疾病模型。我们也可以根据研究人员的需求进行定制或合作开发。
参考文献：
[1]National Psoriasis Foundation. (n.d.). Psoriasis statistics. Retrieved December 30, 2023, from https://www.psoriasis.org/psoriasis-statistics/
[2]DUOBRII. (n.d.). Psoriasis Facts. Retrieved December 30, 2023, from https://www.duobrii.com/psoriasisfacts/
[3]Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, Barker JNWN. Psoriasis. Lancet. 2021 Apr 3;397(10281):1301-1315.
[4]Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Psoriasis pathogenesis and the development of novel targeted immune therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017 Sep;140(3):645-653.
[5]Craig S, Warren RB. Ixekizumab for the treatment of psoriasis: up-to-date. Expert Opin Biol Ther. 2020 Jun;20(6):549-557.
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iCyagen是赛业生物面向科研场景提供的数字化平台。围绕银屑病、IL-17A靶点及人源化小鼠模型开展前期资料检索时，可访问iCyagen科研平台了解平台功能与适用范围。
了解银屑病模型与自免药效评价
如需了解B6-hIL-17A人源化小鼠或自免及炎症药效评价，可结合研究目标查看模型与服务信息。
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常见问题：B6-hIL-17A人源化小鼠与银屑病药效评价
B6-hIL-17A人源化小鼠与普通IMQ银屑病模型相比，核心优势是什么？
普通IMQ模型能够较快诱导银屑病样皮损，但如果候选药物只识别人源IL-17A，普通小鼠可能无法真实反映药物与靶点的结合和阻断效果。B6-hIL-17A人源化小鼠将人源IL-17A靶点引入体内，再结合IMQ诱导疾病表型，更适合同时评估人源靶点作用和银屑病样表型改善。
什么类型的IL-17A靶向药物更适合使用B6-hIL-17A人源化小鼠做药效评价？
如果候选分子对人IL-17A具有明确结合能力，但对小鼠Il17a缺乏或仅有有限交叉反应，使用人源化模型通常更有意义。尤其是针对IL-17A的单克隆抗体、双特异性抗体或其他依赖人源靶点结合的生物药，可通过该模型观察靶点结合、炎症抑制和皮肤表型改善是否一致。
IMQ诱导的B6-hIL-17A模型做药效实验时，应该优先关注哪些终点？
建议联合分析皮肤外观、PASI评分、人源IL-17A蛋白水平和皮肤组织学。皮损和PASI用于评价整体疾病严重程度，ELISA反映人源IL-17A相关变化，H&E染色、组织学评分和表皮厚度则用于判断皮肤病理是否真正改善。多层终点相互印证，比单看一个指标更有利于判断药效可信度。
为什么PASI评分改善后，还需要继续做皮肤组织学评价？
PASI主要反映红斑、鳞屑和皮肤增厚等宏观表型，但宏观改善并不一定代表组织层面的炎症和角化异常已经充分缓解。皮肤H&E染色可以进一步观察角化过度、颗粒层改变、棘层增厚、皮突变化和炎症细胞浸润，因此组织学终点能够补充PASI难以覆盖的微观病理信息。
Ixekizumab在该模型中为什么适合作为阳性对照？
Ixekizumab可结合并中和IL-17A，其作用机制与该模型的人源化靶点直接对应。将其作为阳性对照，可以帮助确认模型是否具备对IL-17A通路干预的响应能力，也便于比较候选药物在皮肤表型、PASI、人源IL-17A水平和组织病理等多个终点上的相对表现。
B6-hIL-17A人源化小鼠是否可以直接替代所有银屑病模型？
不能。该模型更适合需要验证人源IL-17A靶向药物的研究，但银屑病涉及IL-23/Th17轴、IL-17家族、角质形成细胞、免疫细胞和多种炎症信号。若项目关注其他靶点、慢性复发机制、不同皮损阶段或联合治疗，还应根据作用机制选择其他人源化、基因编辑或诱导模型进行补充。
使用IMQ诱导B6-hIL-17A模型时，哪些实验设计因素最容易影响结果？
IMQ剂量、涂抹面积、诱导天数、小鼠周龄、性别、给药起始时间以及终点评价时间都会影响皮损强度和药效窗口。若不同组之间这些条件不一致，可能放大个体差异或掩盖真实药效。因此，正式药效实验前应尽量固定诱导方案，并通过预实验确认疾病表型和检测时间窗。
如果候选药物降低了人源IL-17A水平，但PASI改善不明显，应该如何理解？
这通常说明靶点层面的变化与整体疾病表型之间还没有形成充分一致性。银屑病表型不仅受IL-17A影响，还涉及其他炎症通路、皮肤结构变化和局部免疫环境。此时应结合组织学、炎症细胞浸润、给药暴露以及候选药物的作用机制进一步判断，避免仅凭单一蛋白指标得出药效结论。
