Il17a基因敲除小鼠表型有哪些?

一、IL-17A功能与Il17a基因敲除小鼠

赛业生物《每周一鼠》栏目，每周更新，为大家讲解一个小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。今天和大家见面的是Il17a基因敲除小鼠。

IL17A（白细胞介素17A；也称为CTLA8）是IL-17受体家族的成员，由该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的促炎细胞因子。IL-17A介导的下游途径诱导炎症分子、趋化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的产生。编码的蛋白质对宿主防御、细胞运输、免疫调节和组织修复产生重要影响，在诱导先天免疫防御中起关键作用。这种细胞因子刺激非造血细胞并促进趋化因子的产生，从而将髓样细胞募集到炎症部位。该细胞因子还调节NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和环氧合酶2（PTGS2/COX-2）的表达，并增强一氧化氮（NO）的产生。

图1. IL-17A 和 IL-17F 介导的免疫

IL-17A在各种传染病、炎症和自身免疫性疾病以及癌症中起着关键作用。高水平的这种细胞因子与几种慢性炎症性疾病相关，包括类风湿性关节炎，牛皮癣和多发性硬化症。Th17细胞和IL-17也与克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）有关，这是两种主要形式的炎症性肠病（IBD）。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺损伤在很大程度上是细胞因子（例如IL17A）加强的炎症反应的结果。

IL-17A与IL-17RA是同一个研究对象吗？

IL-17A是细胞因子，IL-17RA属于受体组分。文中有关因子与受体的描述需分别理解，研究相应基因敲除模型时也应保留这种区分。IL-17A属于IL-17细胞因子家族。[6]

二、Il17a基因敲除小鼠的感染与宿主防御表型

在宿主防御中，IL-17A已被证明对抵抗细胞外细菌和真菌引起的感染发挥着重要的作用。但是，IL-17A似乎通过促进嗜中性粒细胞炎症而对诸如流感的病毒感染有害。在实验性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠对各种革兰氏阴性细菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原体的敏感性增加。相反，数据表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗细胞内细菌结核分枝杆菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了结核分枝杆菌的原发感染。但是，需要IL-17A来保护免受不同细胞内细菌弗朗西斯菌的原发感染。

图2. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺组织匀浆中炎性细胞因子水平的差异。

为什么Il17a敲除后的感染结果不能一概而论？

上述研究涉及不同病原体以及不同基因的敲除。判断IL-17A的作用时，需要同时明确感染对象、模型和观察终点，不能从一种感染的结果推断其对所有感染都有相同作用。[6]

三、IL-17A与流感相关肺损伤研究

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠与鼠适应流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株进行小鼠模型研究，结果都表明IL-17A在介导急性肺损伤中起不利作用。

图2的比较对象为野生型与IL-17RA敲除小鼠。它与正文提到的Il17a敲除研究可以共同提供通路层面的讨论线索，但不应将两种模型的名称、数据或结论互换。

四、Il17a基因敲除小鼠与肿瘤免疫

在肿瘤发生中，IL-17A可以募集髓样来源抑制性细胞（MDSC）以减弱抗肿瘤免疫。IL-17A还可以通过诱导IL-6来增强体内肿瘤的生长，IL-6进而激活致癌转录因子信号转导和STAT3，并上调肿瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠对转移性肺部黑色素瘤更敏感，这表明IL-17A可能会促进细胞毒性T细胞产生有效抗肿瘤细胞因子IFN-γ。确实，来自卵巢癌的数据表明Th17细胞与NK细胞介导的免疫力和抗肿瘤CD8反应呈正相关。

IL-17A究竟促进肿瘤还是抑制肿瘤？

本段既介绍IL-6/STAT3及髓样细胞相关促肿瘤线索，也列出转移性肺部黑色素瘤和卵巢癌免疫相关结果。因此，本篇不能给出适用于所有肿瘤的单一方向判断，应保留具体模型和免疫背景。

五、IL-17A靶点与研究证据的适用范围

IL-17A在炎症、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐渐成为医学及免疫学研究的热点。IL-17A开启了治疗自身免疫疾病的新时代，secukinumab上市后销售额迅速攀升，证实了这一靶点的成功。随着自身免疫疾病市场药物需求的增长，IL-17类抑制剂药物备受药学、免疫学等领域的期待，全球多家药企纷纷布局，相关药物研发陆续进入临床试验阶段。

动物模型中的基因缺失结果与药物作用结果是不同层次的证据。进行自免及炎症药效评价时，应围绕具体疾病模型与评价终点制定方案，不能仅由基因敲除表型推断药物疗效。

文中销售额、市场需求和临床进展描述对应文章原有背景，未给出统一统计时间，不应作为当前市场规模或实时临床状态数据。感染相关结论也应限定相应研究条件。

六、敲除细胞基因与小鼠模型研究如何衔接

对于“敲除细胞基因能研究什么”这一问题，体外KO细胞可帮助研究基因功能与细胞表型，动物模型则保留组织及全身相互作用背景。两者可以围绕同一科学问题提供不同层面的证据，但本篇介绍的小鼠研究不能直接改述成细胞实验。

如需了解体外策略，可阅读除了基因功能研究，敲除细胞还有哪些应用呢？，或了解基因敲除细胞系。本篇不据此推定已存在特定Il17a敲除细胞的实验结果或现货资源。

研究资源与业务入口

根据研究对象，可分别了解基因敲除小鼠定制、自免及炎症模型与自免及炎症药效评价。不同模型的背景、靶点和用途应结合项目需求核对。更多资料可访问技术指南中心。

参考文献

文献1—5围绕SIRT3，与本文IL-17A主题不符，不作为本篇机制或模型结论的支持依据；IL-17相关综述见文献6。

1. Schwer B, North BJ, Frye RA, Ott M, Verdin E (August 2002). "The human silent information regulator (Sir)2 homologue hSIRT3 is a mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide-dependent deacetylase". Journal of Cell Biology. 158 (4): 647–57.

2. Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (October 2002). "SIRT3, a human SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase localized to mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (21): 13653–58.

3. Gomes P , Viana S D , Nunes S , et al. The yin and yang faces of the mitochondrial deacetylase sirtuin 3 in age-related disorders[J]. Agng Research Reviews, 2019, 57:100983.

4. Zhang J, Xiang H, Rong-Rong He R, Liu B (2020). "Mitochondrial Sirtuin 3: New emerging biological function and therapeutic target". Theranostics (journal) 10 (18): 8315–8342.

5. Scher MB, Vaquero A, Reinberg D (April 2007). "SirT3 is a nuclear NAD+-dependent histone deacetylase that translocates to the mitochondria upon cellular stress". Genes Dev. 21 (8): 920–28.

6. Li J, Casanova JL, Puel A. Mucocutaneous IL-17 immunity in mice and humans: host defense vs. excessive inflammation. Mucosal Immunol. 2018;11(3):581-589. doi:10.1038/mi.2017.97

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