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BALB/c小鼠在IBD研究中的应用：Il10敲除模型与表型
BALB/c小鼠可作为基因修饰模型的遗传背景。本文聚焦BALB/c背景的Il10基因敲除模型，围绕IL10与炎症性肠病的关系，介绍发病过程、生长与生存变化、肠道病理及炎症因子表达。文中疾病表型针对该敲除模型及所述实验条件，不代表普通BALB/c小鼠的普遍表现。
近期，英国凯特王妃被疑患有克罗恩病（CD）的消息引起了公众的广泛关注，也使得更多人开始关注这种被视为“绿色癌症”的疾病[1]。其实克罗恩病并非真正意义上的癌症，而是一种慢性炎症性肠病（IBD）。之所以被称为“绿色癌症”，是因为其临床表现多样、个体差异大、累及范围广、病情易复发且治疗困难。一旦确诊，患者将需要终生与疾病相伴。
一、炎症性肠病（IBD）现状
炎症性肠病（IBD）是一种特发性肠道炎症性疾病，主要累及回肠、直肠和结肠。其临床表现为腹泻、腹痛，甚至可能出现血便。IBD包括两种亚型：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD发病机制十分复杂，涉及遗传、免疫反应、环境因素以及肠道感染等多个方面。目前，全球超过1000万人患有IBD，而在我国，IBD发病率也已超过3/100,000[2]。然而，IBD的诊断过程复杂，且目前尚无治愈方法。随着疾病护理成本的不断增加，人们迫切需要采取有效策略来减轻这种疾病的负担。
图1 炎症性肠病（IBD）的分类[3]
二、IL10与IBD的关系
白介素10（IL10）是一种关键的IBD易感基因，其功能缺陷是溃疡性结肠炎（UC）发病的核心机制[4]。此外，其基因遗传多态性也可导致UC或克罗恩病（CD）发生[5]，在具有明显家族史性的极早发型炎症性肠病（VEO-IBD）患者中，IL10及其受体IL10R的单基因突变检出率很高[6]。因此，能模拟人类IBD临床表型的IL10基因敲除（IL10 KO）小鼠是研究中最常用的遗传模型[7]。IL10 KO小鼠在IL-23和Th1样炎症驱动以及在微生物刺激下，会出现自发性和持续性结肠炎，这种表型高度依赖于遗传背景。在SPF条件下，BALB/c背景品系IL10 KO小鼠发病时间早，疾病渗透性高，疾病表型严重且群体间发病差异性小，可以在合理时间范围内精准重现人类慢性结肠炎的各个方面[8-9]，因此在疾病机制研究和药物筛选方面具有显著优势。
图2 广泛使用的IBD小鼠模型[7]
赛业生物开发了多款用于炎症性疾病研究及治疗药物筛选和评估的小鼠模型。其中BALB/c-Il10 KO小鼠（产品编号：C001527）是一种BALB/c背景的Il10基因敲除模型，能自发炎症性肠病，表现为体重异常、生存率降低、炎症因子水平升高以及肠道炎症和肠道表型异常等表型，其具体数据如下。
三、BALB/c背景与Il10敲除模型
普通BALB/c小鼠与BALB/c-Il10 KO小鼠有什么区别？
阅读IBD动物模型资料时，需要同时区分遗传背景和基因修饰。“BALB/c”说明背景品系，“Il10 KO”说明目标基因的敲除。原文中体重下降、发病及肠道病理等观察针对BALB/c-Il10 KO模型，不能直接作为普通BALB/c小鼠的品系特征。
C001527官方资料列明，该模型的背景为BALB/cAnCya，构建涉及Il10基因第1—5号外显子敲除。选型时可通过BALB/c-Il10 KO小鼠产品资料核对模型身份、背景及构建信息，而不只按“BALB/c小鼠”检索结果判断。[10]
四、BALB/c-Il10 KO小鼠的表型数据
生长曲线和生存曲线
BALB/c-Il10 KO小鼠体重相比野生型小鼠有所减轻。从第10周开始，小鼠开始出现死亡，且随着疾病的进展，其存活率进一步降低。
图3 BALB/c-Il10 KO小鼠的生长曲线和生存曲线
发病情况和疾病活动指数（DAI）
根据疾病活动指数（DAI）和克罗恩病活动指数（CDAI），对BALB/c-Il10 KO小鼠发病情况进行量化分析。结果表明，BALB/c-Il10 KO小鼠在8至9周龄开始出现病症。雄性小鼠发病周期早于雌性小鼠，16周龄左右时所有雄性小鼠都已发病。随着年龄增加，其疾病严重程度也在逐步加剧。
图4 BALB/c-Il10 KO小鼠发病情况和疾病评分
外观和体态
观察雄性BALB/c-Il10 KO小鼠外观和体态可以发现，在22周龄左右，其肠炎表型已经非常严重。小鼠出现腹泻、便血、直肠脱垂以及体态异常等症状。
图5 雄性BALB/c-Il10 KO小鼠在22周龄时的外观
结直肠解剖检查
对野生型小鼠和已发病BALB/c-Il10 KO小鼠进行解剖观察，发现BALB/c-Il10 KO小鼠结直肠肠壁增厚，肠体变粗，颜色变得红润，并出现炎症。同时，肠内容物黏稠并弥散，粪便形状不规则。数据还显示，雄性小鼠发病早于雌性小鼠，且病情更为严重。
图6 野生型小鼠和已发病BALB/c-Il10 KO小鼠结直肠解剖对比
肠道组织H&E染色
取野生型小鼠和BALB/c-Il10 KO小鼠的结直肠进行H&E染色检测。结果显示，在早期发病阶段（10W），BALB/c-Il10 KO小鼠结直肠组织出现炎症细胞聚集和隐窝破损等表型。随着疾病发展到晚期（22W），这些表型变得更加严重，甚至出现杯状细胞脱落等现象。
图7 野生型小鼠和BALB/c-Il10 KO小鼠肠道组织H&E染色结果对比
炎症因子表达水平
小鼠肠道组织炎症因子表达的RT-qPCR检测结果显示，与野生型和未发病BALB/c-Il10 KO小鼠相比，已发病BALB/c-Il10 KO小鼠肠道组织中TNF-α和IL6等炎症因子表达水平显著升高。
图8 已发病BALB/c-Il10 KO小鼠体内炎症因子水平显著升高
五、结合表型资料评估研究需求
下表按原文图3—8整理BALB/c-Il10 KO小鼠的表型信息，便于查找；详细数据与原图仍保留在上文。它是对本文资料的归纳，不是新的实验结果。
| 原有数据维度 | 本文资料归纳 | 阅读关注点 |
|---|---|---|
| 生长与生存 | 原文观察到体重减轻，并报告从第10周开始出现死亡 | 图3；不等同于普通BALB/c小鼠寿命 |
| 发病与性别 | 原文数据中8—9周龄开始出现病症，雄性较早发病 | 图4；需结合性别、周龄与设施条件 |
| 外观与解剖 | 原文记录腹泻、便血、直肠脱垂及结直肠外观变化 | 图5—6；保留原图对应关系 |
| 组织病理 | 原文报告炎症细胞聚集、隐窝破损及晚期杯状细胞脱落 | 图7；不额外推断定量程度 |
| 炎症因子 | 原文RT-qPCR检测显示已发病组TNF-α、IL6等表达升高 | 图8；与蛋白浓度检测区分 |
IL10敲除小鼠发病时间为什么需要结合实验条件理解？
原文已指出遗传背景及微生物刺激与结肠炎表型相关。Sellon等的研究进一步显示，肠道常驻菌与Il10缺陷小鼠自发性结肠炎及免疫激活有关。因此，模型方案评估宜记录背景、基因型、性别、周龄及微生物环境，不将本文某一时间点视为所有设施中的固定发病时间。[9]
产品说明也提示，所列数据来自供应方内部设施，个体及环境因素可能影响发病情况。开展炎症性肠病小鼠模型研究时，应结合实际动物状态确定观察窗口与终点。[10]如需补充模型表型资料，可沟通表型分析；如需评估候选干预的研究方案，可进一步了解自免及炎症药效评价。
六、总结
BALB/c-Il10 KO小鼠（产品编号：C001527）在8～9周龄开始出现病症，主要表现为体重下降、生存率降低、炎症因子水平升高以及肠道炎症和肠道表型异常。雄性小鼠病情发展更早且更严重，到22周龄时，出现腹泻、便血和直肠脱垂等严重症状。此外，小鼠结直肠肠壁增厚，肠体变粗，颜色红润，肠内容物黏稠弥散，粪便形状不规则等肠道炎症表型也较为明显。组织学检查发现，BALB/c-Il10 KO小鼠在发病早期的结直肠组织中，炎症细胞聚集和隐窝破损现象明显，至晚期还伴有杯状细胞脱落。已发病BALB/c-Il10 KO小鼠体内的TNF-α和IL6等炎症因子表达水平显著升高。因此，BALB/c-Il10 KO小鼠作为一种自发炎症性肠病模型，可用于克罗恩病 (CD) 和结肠炎的研究，同时也适用于癌症、先天性免疫和适应性免疫以及其他炎症或自身免疫研究领域。
此外，赛业生物还提供多种自发性或诱导性炎症疾病模型和靶点人源化模型，以满足研发人员在炎症或自身免疫等研究领域的实验需求。
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|---|---|---|
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FAQ
本文的BALB/c小鼠是否指普通背景鼠？
本文重点是BALB/c背景的Il10敲除模型，不能把该模型的疾病表型直接归属于普通BALB/c小鼠。
BALB/c-Il10 KO小鼠何时开始出现病症？
在本文所述数据中，8—9周龄开始出现病症。实际发病情况应结合个体、性别和设施条件判断，不能据此保证固定周龄发病。
本文提供了哪些IBD模型表型指标？
原文保留生长与生存、发病及评分、外观体态、结直肠解剖、H&E染色和炎症因子表达等资料，可结合研究问题逐项查阅。
BALB/c-Il10 KO小鼠是否存在性别相关差异？
本文数据观察到雄性较早发病且病情较重，具体周龄和图示仍应连同原始实验条件理解，不外推为所有实验条件下的固定规律。
参考文献
[1]Royal Family News. "Kate Middleton Surgery Colon Crohn's Disease." Last modified March 10, 2024. https://royalfamily.news/kate-middleton-surgery-colon-crohns-disease/.
[2]Zhang Y, Liu J, Han X, Jiang H, Zhang L, Hu J, Shi L, Li J. Long-term trends in the burden of inflammatory bowel disease in China over three decades: A joinpoint regression and age-period-cohort analysis based on GBD 2019. Front Public Health. 2022 Sep 7;10:994619.
[3]Johns Hopkins Medicine. "Inflammatory Bowel Disease." Last modified March 10, 2024. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/inflammatory-bowel-disease.
[4]Franke A, Balschun T, Karlsen TH, Sventoraityte J, Nikolaus S, Mayr G, Domingues FS, Albrecht M, Nothnagel M, Ellinghaus D, Sina C, Onnie CM, Weersma RK, Stokkers PC, Wijmenga C, Gazouli M, Strachan D, McArdle WL, Vermeire S, Rutgeerts P, Rosenstiel P, Krawczak M, Vatn MH; IBSEN study group; Mathew CG, Schreiber S. Sequence variants in IL10, ARPC2 and multiple other loci contribute to ulcerative colitis susceptibility. Nat Genet. 2008 Nov;40(11):1319-23.
[5]Zhu L, Shi T, Zhong C, Wang Y, Chang M, Liu X. IL-10 and IL-10 Receptor Mutations in Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology Res. 2017 Apr;10(2):65-69.
[6]Kotlarz D, Beier R, Murugan D, Diestelhorst J, Jensen O, Boztug K, Pfeifer D, Kreipe H, Pfister ED, Baumann U, Puchalka J, Bohne J, Egritas O, Dalgic B, Kolho KL, Sauerbrey A, Buderus S, Güngör T, Enninger A, Koda YK, Guariso G, Weiss B, Corbacioglu S, Socha P, Uslu N, Metin A, Wahbeh GT, Husain K, Ramadan D, Al-Herz W, Grimbacher B, Sauer M, Sykora KW, Koletzko S, Klein C. Loss of interleukin-10 signaling and infantile inflammatory bowel disease: implications for diagnosis and therapy. Gastroenterology. 2012 Aug;143(2):347-55.
[7]Kiesler P, Fuss IJ, Strober W. Experimental Models of Inflammatory Bowel Diseases. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2015 Mar 1;1(2):154-170.
[8]Berg DJ, Davidson N, Kühn R, Müller W, Menon S, Holland G, Thompson-Snipes L, Leach MW, Rennick D. Enterocolitis and colon cancer in interleukin-10-deficient mice are associated with aberrant cytokine production and CD4(+) TH1-like responses. J Clin Invest. 1996 Aug 15;98(4):1010-20.
[9]Sellon RK, Tonkonogy S, Schultz M, Dieleman LA, Grenther W, Balish E, Rennick DM, Sartor RB. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun. 1998 Nov;66(11):5224-31.
[10] 赛业生物. BALB/c-Il10 KO小鼠（C001527）：品系背景、构建方案与数据适用说明. 查看产品资料
