SIRT3突破界限，为银屑病治疗开辟新径
若能为免疫细胞中“失控”的炎症通路装上“精准调节器”，通过靶向特定基因纠正其异常激活状态，将为银屑病这类慢性炎症性皮肤病的逆转与治愈带来全新希望，这无疑会成为皮肤病诊疗领域的重要突破。近期，国际期刊《Frontiers in Immunology》便收录了上海交通大学医学院附属第六人民医院皮肤科与风湿免疫科合作团队的研究成果，为依托Sirt3调控银屑病炎症、实现这一医学目标提供了潜在路径[1]。
银屑病炎症三巨头：SIRT3、XBP1与IL-23
要理解这项研究的逻辑与核心机制，首先需要明确三个关键基础概念：
● SIRT3编码一种依赖NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的去乙酰化酶，是Sirtuins蛋白家族中唯一主要定位于线粒体基质的成员。它通过对线粒体中多种靶蛋白（如代谢酶、抗氧化蛋白）进行去乙酰化修饰，精准调控线粒体的能量代谢、氧化应激防御及线粒体自噬等过程，是维持线粒体功能稳态的“核心调节器”[2]。
● XBP1s即剪接型X盒结合蛋白1，是未折叠蛋白反应（UPR）的核心下游分子。静息状态下，XBP1s几乎不表达；当细胞受到炎症刺激（如本研究中的咪喹莫特刺激）时，XBP1 mRNA经非常规剪接生成具有活性的XBP1s，后者进入细胞核后可直接结合IL-23、IL-6等炎症因子的基因启动子，驱动其转录表达，进而加剧炎症反应。
● IL-23即白细胞介素-23，是银屑病发病机制中的核心炎症因子。它主要由巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞产生，可通过激活下游信号通路调控免疫细胞功能，尤其对Th17细胞的存活与增殖至关重要，其异常高表达会触发并放大皮肤局部的慢性炎症级联反应，是银屑病病理进程的关键驱动因子。
靶向SIRT3改写银屑病治疗格局
这个发表于《Frontiers in Immunology》的研究，聚焦于银屑病这一影响全球大量人群的慢性炎症性皮肤病展开探究。银屑病现有治疗手段多为缓解症状，难以从机制上干预疾病进程，亟需挖掘新的治疗靶点与调控机制。研究团队创新性地将研究核心锁定于SIRT3，首次系统性揭示其突破传统认知的双重定位功能——不仅在线粒体中发挥作用，更在细胞核内通过关键机制干预银屑病发病。
以往研究多将SIRT3的功能局限于线粒体，认为其主要调控线粒体代谢与应激反应，而这项研究打破这一局限，发现Sirt3可进入细胞核，通过去乙酰化修饰炎症相关转录因子XBP1s，进而调控巨噬细胞中TLR7/8诱导的IL-23、IL-6、TNF-α等核心炎症因子产生，构建起“细胞核内SIRT3-XBP1s-炎症因子”这一全新的银屑病炎症调控通路。
为验证这一机制，团队搭建了“细胞-动物-临床样本”三层验证体系：在细胞层面，免疫荧光实验证实IMQ（TLR7/8激动剂）刺激后，SIRT3会进入细胞核并与XBP1s共定位，抑制SIRT3会显著提升XBP1s乙酰化水平与转录活性，促使炎症因子大量表达，而过表达SIRT3则可逆转该效应；在动物实验中，研究采用由赛业生物定制构建的Sirt3基因敲除（Sirt3⁻/⁻）小鼠（C57BL/6背景），结合咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病模型，发现Sirt3⁻/⁻小鼠的银屑病样症状（红斑、鳞屑、皮肤增厚）远较野生型小鼠严重，且皮肤组织中炎症因子mRNA水平显著升高，同时使用Sirt3抑制剂（3-TYP）会加剧症状，使用Sirt3激活剂（Honokiol）则能有效减轻病理改变；在临床样本层面，进一步证实银屑病患者巨噬细胞中SIRT3表达下降，且与XBP1s表达及乙酰化水平异常升高直接相关。
这项研究的创新性不仅在于首次阐明SIRT3突破线粒体局限、在细胞核内通过“去乙酰化XBP1s-TLR7/8-IL-23”调控银屑病炎症的新机制，更在于为疾病治疗提供了可转化的新方向。SIRT3作为潜在“激活型靶点”，通过提升其活性恢复对细胞核内XBP1s的乙酰化调控，有望从炎症通路上游阻断银屑病级联反应，为银屑病治疗从“下游抗炎”转向“上游通路精准调控”的模式变革提供关键分子依据，也为后续相关药物研发与临床转化奠定了基础[1]。
图1 SIRT3的上调或下调影响咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮肤炎症[1]
对C57BL/6小鼠先分别用3-TYP、和厚朴酚（Honokiol）处理或都不用，随后连续7天每天在其剃毛的背部涂抹62.5 mg的IMQ乳膏，第7天小鼠背部皮肤的代表性图片和苏木精-伊红（H&E）染色结果。
超越炎症：SIRT3在神经、代谢与肿瘤领域的潜力
如果说在自身免疫性疾病中SIRT3是调控炎症通路的关键因子，那么在其他多个领域，SIRT3也发挥着不可或缺的重要作用。SIRT3的功能主要通过调节细胞代谢、线粒体功能、细胞增殖与凋亡等机制来实现，在以下领域展现了巨大价值：
● 神经科学领域：在帕金森病（PD）的研究中，发现SIRT3可通过去乙酰化线粒体复合物Ⅱ（琥珀酸脱氢酶）亚基A（SDHA），调节线粒体生物能量学，影响神经元细胞存活。在鱼藤酮诱导的大鼠和分化的MN9D细胞模型中，Sirt3活性受抑制会导致SDHA高乙酰化、线粒体复合物Ⅱ活性受损和ATP生成减少；激活Sirt3则能抑制SDHA高乙酰化，增加复合物Ⅱ活性，保护神经元免受损伤，揭示了SIRT3在帕金森病发病机制中的调节作用和潜在治疗价值[3]。
● 代谢性疾病领域：SIRT3是线粒体中的关键去乙酰化酶，可调控线粒体中许多代谢酶的活性，进而调节细胞线粒体的代谢。在饥饿等代谢应激情况下，SIRT3被激活，通过去乙酰化修饰相关线粒体蛋白，调控细胞线粒体的代谢活性。研究发现，Sirt3激活可以增加小鼠的产热，减少白色脂肪，减轻体重，对高脂饮食诱导的肥胖有明显的抵抗作用。这表明SIRT3在代谢性疾病如肥胖症、糖尿病的发生发展中具有重要的调控作用，有望成为治疗这些疾病的潜在药物靶点[4]。
● 肿瘤学领域：在抗肿瘤免疫中，SIRT3可调控滤泡辅助T细胞（TFH）的分化和功能。研究发现，SIRT3表达与肿瘤局部TFH细胞浸润百分率及肿瘤增殖明显相关。Sirt3缺失会促进TFH细胞分化，增加肿瘤局部浸润的TFH细胞数量，进而影响抗肿瘤体液适应性免疫调节。这为靶向T细胞亚群的肿瘤免疫治疗策略研究提供了新的实验依据[5]。
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参考文献：
[1] Guo M, Zhuang H, Su Y, Meng Q, Liu W, Liu N, Wei M, Dai S-M and Deng H (2023) SIRT3 alleviates imiquimod-induced psoriatic dermatitis through deacetylation of XBP1s and modulation of TLR7/8 inducing IL-23 production in macrophages. Front. Immunol. 14:1128543.
[2] Jheng JR, Bai Y, Noda K, Huot JR, Cook T, Fisher A, Chen YY, Goncharov DA, Goncharova EA, Simon MA, Zhang Y, Forman DE, Rojas M, Machado RF, Auwerx J, Gladwin MT, Lai YC. Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2024 May 28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068624. Epub ahead of print. PMID: 38804138.
[3] Shen Y, Wang X, Nan N, et al. SIRT3-Mediated Deacetylation of SDHA Rescues Mitochondrial Bioenergetics Contributing to Neuroprotection in Rotenone-Induced PD Models. Mol Neurobiol. 2024;61(7):4402-4420. doi:10.1007/s12035-023-03830-w
[4] Wang T, Cao Y, Zheng Q, et al. SENP1-Sirt3 Signaling Controls Mitochondrial Protein Acetylation and Metabolism. Mol Cell. 2019;75(4):823-834.e5. doi:10.1016/j.molcel.2019.06.008
[5] Hou Y, Cao Y, He Y, et al. SIRT3 Negatively Regulates TFH-Cell Differentiation in Cancer. Cancer Immunol Res. 2024;12(7):891-904. doi:10.1158/2326-6066.CIR-23-0786
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