阿尔茨海默病动物模型|AD模型：Aβ到Tau人源化小鼠

目录

• 导语：为什么AD研究离不开动物模型
• 一、过去：Aβ假说的主导与困境
• 二、常用Aβ转基因小鼠模型
• 三、现在：Tau蛋白研究的兴起
• 四、未来：人源化模型与精准药物评价
• 五、AD动物模型如何选型
• FAQ

一、过去：Aβ假说的主导与困境

自20世纪80年代末Aβ被确认为阿尔茨海默病的关键蛋白以来，“Aβ级联假说”在数十年间长期主导该领域研究。该假说认为，Aβ的异常沉积是AD病理发生的始动因素，而Tau蛋白过度磷酸化及其导致的神经纤维缠结属于下游继发事件。在这一理论框架下，绝大多数治疗策略集中于靶向Aβ，包括清除已形成的Aβ斑块、抑制Aβ生成或阻止其聚集。

非转基因模型：从病理简化到机制探索

早期AD研究主要依赖非转基因动物模型。这类模型通常通过化学、物理或手术手段诱导，以重现AD的部分临床症状或病理改变。

• 胆碱能损伤模型：AD患者大脑内胆碱能系统发生紊乱，乙酰胆碱（ACh）含量显著减少，导致记忆力下降。研究者通过向动物脑部注射东莨菪碱或鹅膏蕈氨酸等物质破坏胆碱能系统，以模拟AD认知功能障碍。该模型建模周期短、操作简便，但无法重现老年斑和神经纤维缠结等标志性病理。
• Aβ注射模型：通过向小鼠侧脑室一次性注射聚集态Aβ，可在短期内引起小鼠学习记忆能力下降，为研究Aβ毒性提供快速工具。
• 其他损伤模型：长期注射D-半乳糖可诱导代谢紊乱和氧化应激，用于模拟衰老状态，但无法精确复现AD特有病理过程。曾用于AD研究的氯化铝中毒模型，由于后续研究未支持铝与AD发病存在直接关联，目前应用价值明显下降。

图2. 用于AD研究的非转基因小鼠模型。

非转基因模型的存在与局限性，反映了AD研究早期对疾病的理解更侧重单一症状而非复杂病理级联反应。随着研究深入，科学家发现AD病理远不止于认知缺陷，还包括Aβ斑块、Tau缠结、神经炎症、突触损伤和神经元丢失等多个层面。非转基因模型因此更适合特定机制探索，而不是完整模拟AD疾病进程。

二、常用Aβ转基因小鼠模型

为模拟AD病理并推进相关研究，科学界开始采用 转基因小鼠 模型，主要通过基因工程手段将人源Aβ相关基因，如淀粉样前体蛋白（APP）基因和早老素1（PSEN1）基因，引入小鼠基因组。其中使用频率较高的模型包括Tg2576、APP/PS1和5xFAD等。这些模型普遍过表达APP或同时突变PSEN1，旨在促进Aβ沉积，形成类AD的淀粉样斑块病理。

Aβ模型为机制研究和候选药物筛选提供了重要基础。与此同时，临床转化经验也提示，单一清除Aβ沉积并不总能充分解释或逆转认知功能改变。因此，AD模型选择越来越强调多维终点整合，包括Aβ负荷、Tau病理、突触功能、神经炎症、神经元丢失和行为学读数。若研究已进入模型选型或药效评价阶段，可结合 神经疾病模型与药效CRO综合解决方案 系统规划读数。

三、现在：Tau蛋白研究的兴起

随着Aβ靶向治疗策略局限性的显现，研究焦点逐渐转向Tau蛋白。Tau蛋白缠结与认知衰退的关联早已明确，但长期以来，活体无创可视化Tau成像面临技术瓶颈。

这一困境在2013年前后取得关键突破。以Flortaucipir（AV-1451）为代表的高亲和力、高选择性Tau PET示踪剂成功研发，使阿尔茨海默病患者脑内Tau聚集体在体可视化成为可能。2020年，Flortaucipir获美国FDA批准用于临床Tau成像，进一步推动了Tau病理在诊疗与药物研发中的地位。

Tau PET成像可动态追踪Tau病理在脑内的时空演变，其扩散模式与认知障碍进展高度一致，进一步确立了Tau在神经退行进程中的核心地位。在治疗研发方面，针对Tau蛋白磷酸化、聚集或细胞间传递的药物设计受到更多关注。相应地，表达人突变Tau蛋白的转基因小鼠模型和 Tau人源化小鼠 也成为临床前研究的重要工具。

图3. 根据文献整理的阿尔茨海默病研究转基因小鼠模型发展时间线。

为了同时模拟Aβ和Tau病理，3xTg-AD三转基因小鼠的应用频率较高。该模型集成APP瑞典突变、PS1 M146V突变和Tau P301L突变，可在3-6月龄出现细胞内Aβ沉积，约12月龄发展出Aβ斑块，约12-15月龄出现Tau缠结，并随年龄增长逐渐加重。3xTg-AD模型常用于研究Aβ与Tau病理之间的相互作用，以及针对双重病理的联合疗法验证。

图4. 3xTg-AD模型中AD发病机制时间表。

四、未来：人源化模型与精准药物评价

为满足Tau靶向药物研发需求，赛业生物开发了Tau人源化小鼠模型系列。其中，基础品系 B6-hTau人源化小鼠（C001410） 采用基因编辑技术，将小鼠Mapt基因完整替换为人源MAPT基因（包含内含子及3'UTR区域），从而支持人源Tau蛋白在小鼠体内实现生理水平表达与正确剪接。

该模型可表达多种人类Tau蛋白剪接异构体，弥补野生型小鼠无法模拟人类Tau异构体多样性的局限，适用于解析AD中3R与4R Tau异构体的动态表达、组织分布和差异性积累等关键病理过程。

在此基础上，赛业生物进一步构建了携带人源致病突变P301L（产品编号：C001835）和P301S（产品编号：C001836）的人源化疾病模型。这些模型能够更精准地模拟人类Tau蛋白异常聚集的病理特征及相关行为学缺陷，为机制研究与药物评价提供工具。

目前B6-hTau人源化小鼠已被用于验证靶向MAPT的siRNA药物药效。通过脑室内注射siRNA药物，可有效降低小鼠多个脑区人源MAPT mRNA表达。

图5. B6-hTau小鼠用于不同人源Tau靶向siRNA的临床前药效评估（数据由赛业合作伙伴提供）。

类似此类人源化模型，可用于Tau蛋白病理机制解析、靶向治疗策略评估及高效药物筛选。对核酸药、AAV递送、抗体药物或跨血脑屏障递送策略而言，人源化靶点模型能够帮助研究者更早评估人源序列层面的识别、结合和药效差异。

五、AD动物模型如何选型

从最初的非转基因模型到经典转基因模型，再到人源化模型的兴起，AD动物模型正朝着更精准、更高效、更具临床相关性的方向发展。各类模型各具优势与局限，共同构成了AD研究的工具箱。未来研究将更强调多病理联合模型、人源化模型，以及与类脑器官（Organoid）等技术的结合，以更全面地揭示AD发病机制的复杂性。

本文于2026年8月进行了内容更新与校准，补充了AD模型选型、Tau人源化模型和神经疾病药效评价相关应用要点。

参考文献：

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